Загальне поняття про хворобу. Етіологія. Патогенез.

Роль спадковості в патології людини.

Типові патологічні процеси: запалення, гарячка, пухлини.

 

 

ЗАГАЛЬНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ РОЗВИТКУ ХВОРОБИ. ЕТІОЛОГІЯ. ПАТОГЕНЕЗ

Загальне вчення про хворобу

Здоров’я і хвороба - дві форми життя. Стан здоров’я і стан хвороби можуть багаторазово переходити один в одного, причому в одних випадках цей перехід очевидний, а в інших - прихований, і його можна виявити лише шляхом всебічного і глибокого обстеженя організму. Тому важливо сформулювати загальні критерії, які б диференційовано характеризували обидва ці стани і дозволяли відрізняти хворий організм від здорового. Вчення про життєдіяльність хворого організму, про виникнення, перебіг і завершення хвороби називається загальною нозологією (від грецького nosos - хвороба). Це вчення бере початок з незапам’ятних часів і дотепер залишається найважливішим у загальній патології.

Норма і здоров’я

 

Щоб вникнути в суть хвороби, доцільно спочатку визначитися з такими поняттями, як норма і здоров’я. Щодо їх змісту не існує єдиної точки зору. Норма - дуже загальне поняття, воно стосується всіх процесів і явищ органічного і неорганічного світу. Терміном “здоров’я” характеризуються тільки живі істоти. Це найбільш загальна якісна оцінка живого організму в конкретний період його існування. Терміни “норма” і “здоров’я” близькі за суттю, але не тотожні. Можна бути здоровим за абсолютною більшістю загальноприйнятих показників і все ж таки помітно відрізнятися за деякими із них (наприклад, за ростом, манерою поведінки, тривалістю сну, режимом праці і відпочинку). І навпаки, хворий організм може не мати явних відхилень від загальноприйнятої норми, а іноді (наприклад, за розумовими здібностями) стояти вище від більшості людей. Все це свідчить про відносність понять “норма” і “здоров’я” і умовність наших функціональних і морфологічних підходів до оцінки стану конкретної особи. Лікарі часто вживають такі терміни, як нормальна температура, нормальна електрокардіограма, нормальний кров’яний тиск, нормальна концентрація цукру в крові. Тут маються на увазі середньостатистичні показники норми або межі фізіологічних коливань, визначені на підставі обстеження багатьох, іноді десятків тисяч людей. Цю статистичну норму приймають за еталон для порівняння. Якщо параметри конкретної людини збігаються з середньостатистичними або не виходять за межі фізіологічного діапазону, то таку людину вважають здоровою. Слід пам’ятати, що саме поняття норми мінливе. Наприклад, у людей, що проживають на рівні моря, вміст гемоглобіну в крові не перевищує 160 г/л. В осіб, які постійно проживають на висоті 4-5 км, вміст гемоглобіну зростає до 210 г/л. Це збільшення не можна розглядати як відхилення від норми, оскільки воно забезпечує адаптацію високогірних жителів до кисневого голодування. Отже, норма - не застигле поняття, вона змінюється залежно від умов зовнішнього середовища.

Ще важче коротко сформулювати визначення здоров’я. Норма, звичайно, відбиває оптимальний рівень життєдіяльності людини, але через свою мінливість не завжди може бути взята за основу для такого фундаментального узагальнення. Серед численних визначень здоров’я варті уваги ті, які базуються на практично важливих показниках життєдіяльності організму. До них належать кількісні характеристики функції найважливіших органів і систем, працездатність, поведінка, настрій.

Всесвітня організація охорони здоров’я визначила здоров’я так (1946): Здоров’я - це стан повного фізичного, психічного й соціального благополуччя, а не тільки відсутність хвороб або фізичних вад”. Здоровим можна вважати організм, який забезпечує постійність вутрішнього середовища (гомеостаз) за рахунок фізіологічної регуляції функцій, що склалася під час еволюційного розвитку і в процесі взаємодії з навколишнім середовищем. Такий організм відповідає на зовнішні впливи доцільними і адекватними реакціями, притаманними більшості особин даної групи або популяції.

Хвороба - це порушення життєдіяльності організму під впливом факторів внутрішнього і зовнішнього середовища, яке характеризується обмеженням пристосовності з одночасною мобілізацією компенсаторно-пристосовних механізмів.

Кожна хвороба, незалежно від того, чим вона викликана, починається з пошкодження. Як правило, спочатку пошкоджується частина тіла, а пізніше цей процес розповсюджується на весь організм. Суть пошкодження полягає в тому, що під впливом хвороботворчого агента настають порушення обмінних процесів і різноманітних функцій клітин, тканин і органів, які можуть завершитися дистрофічними і некротичними змінами. Наприклад, багато хімічних речовин гальмує активність ферментів, іонізуючі промені змінюють будову ДНК, вірус поліомієліту руйнує нейрони передніх рогів спинного мозку, висока температура викликає запалення і некроз. Наслідки негативного впливу хвороботворчих факторів І.П.Павлов назвав власне патологічним, або поломом. Явища полому носять руйнівний характер. Вони знижують пристосовну здатність організму і обмежують його адаптацію в навколишньому середовищі, зокрема в суспільстві - або через низьку загальну працездатність, або через неможливість виконання роботи за фахом.

Паралельно з цим в організмі виникають реакції протилежного змісту, спрямовані на усунення причини полому і збереження гомеостазу. У хворого з пневмонією у відповідь на пошкоджуючу дію пневмококів підвищується температура тіла, збільшується кількість лейкоцитів, посилюється синтез антитіл. Ці компенсаторно-пристосовні реакції були названі І.П.Павловим фізіологічним заходом проти хвороби. Вони сприяють виживанню і відновленню здоров’я організму в умовах дії надзвичайних, патогенних чинників. Отже, хворобу слід розглядати як обов’язкову, нерозривну єдність двох начал - руйнівного і захисного. Для медика дуже важливо розпізнати їх у єдиному хворобливому процесі, щоб запобігти розповсюдженню полому і стимулювати компенсаторно-пристосовні механізми. На жаль, лікувальні середники, які є у нашому розпорядженні, часом не тільки обмежують процеси полому, але й водночас пригнічують механізми компенсації.

В даний час нараховується біля тисячі хвороб. Але кількість їх міняється з часом. Деякі хвороби зникають, інші з’являються. Наприклад, променева хвороба не існувала доки не використовувались рентгенівські промені.

 

В основу класифікації хвороб взяті такі критерії:

·        Етіологічна класифікація основана на наявності загальної причини для групи захворювань. Наприклад, хвороби інфекційні і неінфекційні. За цим же принципом можна згрупувати хвороби, причиною яких є інтоксикація (харчова, професійна), генні і хромосомні мутації (спадкові хвороби) та інші.

·        Топографо-анатомічна класифікація складається за органним принципом: хвороби серця, нирок, нервової системи і тому подібне. Вона зручна практично. Крім того, вона відповідає сучасній спеціалізації лікарської допомоги. Вона поєднується з класифікацією за функціональними системами: хвороби системи крові, системи травлення, опорнорухового апарата і т.п.

·        Класифікація хвороб за віком і статтю. Розрізняють дитячі хвороби, хвороби старечого віку, хвороби жіночих статевих органів.

·        Екологічна класифікація хвороб виходить із умов існування людини – температури повітря, атмосферного тиску, сонячного освітлення.

·        Класифікація за наявністю загального патогенезу: алергічний, запальні хвороби, пухлини, шок, гіпоксія.

Кожна хвороба – страждання всього організмі незалежно від розповсюдження пошкодження органів і тканин. В той же час існує певна локалізація і обмеженість патологічних змін, які властиві більшості захворювань.

Патологічний процес – це поєднання місцевих і загальних реакцій, які виникають в організмі у відповідь на пошкоджуючу дію хвороботворчого агента.  Розвиток патологічного процесу залежить як від етіологічного фактора, так і від реакивних властивостей організму. Це поєднання процесів руйнування (пошкодження) і захисних компенсаторних реакцій, які виникають на різних рівнях організму під дією патогенного чинника. Патологічний процес може розвиватись на молекулярному, клітинному, тканинному, органному і системному рівнях. Якщо патологічний процес охоплює організм в цілому, тобто порушує його життєдіяльність, то він перетворюється на хворобу. Тому патологічний процес – це не обовязково хвороба, але не може бути хвороби без патологічного процесу.

Патологічні процеси можуть бути типовими, вони протікають однаково при різних патогенних впливах, в різних органах і в різних організмах. Прикладами таких процесів можуть бути запалення, гарачка, пухлинний ріст, місцеві розлади кровообігу, гіпоксія.

Патологічний стан – це патологічний процес, який розвивається більш повільно. При цьому порушення залишаються незмінними протягом тривалого часу (роки, десятиріччя). В широкому розумінні патологічний стан – це сукупність патологічних змін в організмі які виникають внаслідок розвитку патологічного процесу. У вузькому розумінні слова – це стійке відхилення від норми, яке має негативне біологічне значення для організму (рубець, втрата зубів). Патологічний стан часто є наслідком патологічного процесу. Так, запалення рогівки може завершитись утворенням більма, яке зберігається все життя. Можливий і зворотній перехід патологічного стану в патологічний процес. Наприклад, на місці післяопікового рубця під впливом канцирогенних факторів може утворитись пухлина.

Патологічна реакція – це неадекватна і біологічно недоцільна відповідь організму або його систем на дію звичайних або незвичайних подразників.  Патологічна реакція завжди є руйнівним елементом патологічного процесу.

 

Стадії розвитку хвороби

У перебігу хвороби виділяють чотири стадії, або періоди - латентний, продромальний, період розпаду і період завершення. Ця стадійність добре помітна у випадках гострих інфекційних захворювань. Значно важче вловити її при хронічних недугах, які часто протікають безсимптомно, а періоди згасання процесу чергуються із спалахами загострення. Інші хвороби (серцево-судинні, ендокринні, пухлини) протікають за іншими закономірностями. Тому виділяють три стадії розвитку хвороби: початок, стадію власної хвороби, завершення хвороби. Можливі наступні наслідки хвороб: видужання (повне і неповне), рецидив, ремісія, ускладнення, перехід у хронічну форму, смерть.

Латентний період називають ще прихованим, або інкубаційним, коли мова йде про інфекційну патологію. Він триває від початку дії патогенного фактора до появи перших хворобливих симптомів. В цей період відбувається мобілізація компенсаторно-пристосовних механізмів, спрямованих на усунення або обмеження дії патогенного чинника. Тривалість латентного періоду коливається дуже широко і залежить, насамперед, від характеру пошкоджуючого агента. При отруєнні ціанідом він вимірюється секундами, при зараженні проказою - роками. З погляду профілактики і лікування важливо знати тривалість інкубаційного періоду інфекційних захворювань. Для скарлатини він дорівнює 2-6 днів, дифтерії - 2-7 днів, черевного тифу - 12-16 днів, сказу - до 1,5 року. Тривалість латентного періоду залежить також від реакції організму на пошкодження. Вона може змінюватися під впливом деяких зовнішніх факторів, наприклад харчування або іонізуючої радіації. Латентний період не слід ототожнювати з латентною формою хвороби, яка іноді взагалі може протікати безсимптомно, без клінічної маніфестації, і її знаходять випадково або коли вже настали глибокі зміни в організмі.

Продромальний період визначається часом від появи перших симптомів до розвитку повної клінічної картини хвороби. Цей період характеризується неясними, нечіткими ознаками. При інфекційних хворобах найчастіше виникає незначне підвищення температури, головний біль, загальна слабість, зниження апетиту, хоча деякі хвороби (висипний тиф, крупозна пневмонія) починаються більш бурхливо - з остуди, гарячки, блювоти. В окремих випадках можуть проявлятися більш-менш специфічні ознаки хвороби, як от дрібні білуваті плями на слизовій рота у хворих на кір - ще до появи у них типової висипки.

Період розпалу хвороби характеризується наявністю властивих їй симптомів. У хворих на цукровий діабет це гіперглікемія, глюкозурія, поліурія, у хворих на дифузний токсичний зоб - підвищення обміну речовин, тахікардія, артеріальна гіпертензія, у хворих на вірусний гепатит - жовтяничний колір шкіри, слизових і склер.

Больных гепатитом в области уже больше 100

Жовтяничний колір шкіри, слизових і склер у хворого на вірусний гепатит (період розпалу хвороби)

 

Інколи хвороба протікає легко. Тоді симптоматика її проявляється не повністю (стерта форма) або весь процес закінчується досить швидко (абортивна форма).

Завершення хвороби може бути різним - повне й неповне видужання, рецидив, ускладнення, перехід у хронічну форму, смерть.

Хвороба закінчується повним видужанням, коли пристосовні механізми спроможні компенсувати пошкодження, заподіяне організмові патогенним фактором. Механізми видужання вмикаються зразу ж, як тільки починається хвороба, і продовжують функціонувати до її закінчення. В тому разі, коли явища полому щезають безслідно і організм повністю повертає втрачену здатність до адаптації в навколишньому середовищі, видужання можна вважати повним. Це не означає, що в організмі не повинно залишитися жодних змін, які нагадували б про перенесену хворобу. Відомо, що ті, хто виздоровів після кору, скарлатини, коклюшу, дифтерії та інших інфекційних хвороб, надовго, іноді на все життя набувають стійкості (імунітету) проти відповідних збудників. І навпаки, особи, що перехворіли на пневмонію чи бешиху, стають схильними до повторних захворювань.

Неповне видужання характеризується наявністю стійких анатомічних і функціональних дефектів, які сформувалися під час хвороби і збереглися після її закінчення (шварти між внутрішніми органами після перенесеного перитоніту, обмеження рухливості суглоба після артриту, порушення рухової функції внаслідок крововиливу у мозок). В багатьох випадках люди із значними залишковими явищами почувають себе практично здоровими, що вказує на відносність наших уявлень про повноту і характер виздоровлення.

Рецидив - це повторний спалах хвороби після деякого періоду її відсутності (удаваного видужання). Найчастіше рецидивують інфекційні хвороби (переважно тиф, дизентерія, бешиха), якщо в організмі зберігаються вогнища інфекції.

Під ускладненням розуміють приєднання до хвороби таких патологічних змін, які прямо не пов’язані з причинним фактором. Наприклад, у лежачих хворих з порушеним кровообігом легко з’являються пролежні, в той час як для здорових людей такий незначний тиск на поверхневі тканини зовсім не шкідливий.

Якщо хвороба після періоду яскравих клінічних проявів набрала затяжного, в’ялого характеру з тривалими ремісіями, то кажуть, що вона перейшла в хронічну форму. Хронізація патологічних процесів дуже характерна для старечого віку.

Ремісія – це тимчасове покращення стану хворого, яке проявляється сповільненням або призупиненням прогресування хвороби, частковим зворотнім розвитком або зникненням клінічних проявів патологічного процесу.

 

Поняття про термінальні стани

Смерть - це незворотна зупинка життєдіяльності організму, який з моменту смерті перетворюється на мертве тіло. За причинами смерть поділяється на природну (фізіологічну), насильну і смерть від хвороб. Природною смертю закінчується життя людей похилого віку внаслідок закономірного зношування організму. Насильна смерть настає внаслідок убивств, самогубств, травм, нещасних випадків. Смерть від хвороб виникає тоді, коли патологічні зміни, викликані надзвичайним подразником, настільки глибокі, що стають несумісними з життям. Як правило, смерть від хвороби приходить повільно, їй передує поступове згасання життєвих функцій. Але буває й швидка, несподівана смерть, яка настає начебто серед повного благополуччя. Її називають раптовою, або наглою. Вона спричинюється смертельними ускладненнями - масивною кровотечею, інфарктом міокарда, крововиливами у головний мозок.

Процес вмирання не миттєвий, він складається з кількох етапів: преагонія, агонія, клінічна і біологічна смерть. Ці етапи називають термінальними станами.

Преагонія триває від кількох годин до кількох діб. У хворого затьмарується свідомість, з’являються задишка і тахікардія, може знижуватися кров’яний тиск.

Наступний етап - агонія (від грецького agon - боротьба) характеризується глибоким пригніченням життєво важливих функцій. Втрачається свідомість, згасають рефлекси, різко слабне діяльність серця і апарату дихання, з’являються такі ознаки, як аритмія, судоми, параліч сфінктерів, набряк легень. Знижується температура тіла.

Для клінічної смерті характерна повна відсутн.сть пульсу і дихання, але обмін речовин, бодай на мінімальному рівні, ще зберігається, тому на цьому етапі можливе оживлення організму (реанімація).

Вмирання являє собою розпад цілостності організму. При цьому спочатку руйнуються ті системи, які об’єднують організм в єдине ціле. Це перш за все нервова система. В той же час нижчі рівні регуляції в якійсь мірі зберігаються. Нервовій системі є певна черговість вмирання різних її відділів. Найбільш чутлива до гіпоксії кора головного мозку. При асфіксії або при гострій крововтраті спочатку  спостерігається активація нейронів. При цьому виникає тривале збудження, почащення дихання і пульса, підвищення артеріального тиску. Потім наступає гальмування  в корі, що має пристосовне значення, тому що на деякий час може зберегти клітини від загибелі. При подальшому вмиранні процес збудження, а потім гальмуваня і виснаження опускається нижче на стовбурову частину головного мозку і на ретикулярну формацію. Ці відділи мозку більш стійкі до кисневого голодування. Центри довгастого мозку, наприклад, можуть переносити анемізацію протягом 40 хвилин.

В такій же послідівності відбуваються зміни і в інших органах і системах. При смертельній крововтраті, наприклад, протягом першої хвилини дихання різко поглиблюється і почащується. Потім порушується його ритм, вдихи стають то дуже глибокими, то поверхневими. Після цього дихання ослаблюється або навіть призупиняється. Це термінальна пауза, яка триває 30-60 с. Потім дихання тимчасово відновлюється, стає рідким, спочатку глибоким, а потім поверхневим. Розом з дихальним центром активується судинно руховий. Понус судин підвищується, скорочення серця підсилюється, але потім припиняються і тонус судин знижується.

Не всі органи відмирають одночасно. Серце, легені, нирки, печінка живуть довше, тому ці органи, взяті від трупа, використовують для трансплантації.

Реанімаційні заходи спрямовані, в першу чергу, на відновлення дихання і діяльності серця. Вони включають штучну вентиляцію легень, масаж серця і дефібриляцію серця.

Метод дефібриляції полягає у пропусканні через серце короткочасного високовольтного електричного струму, який здійснює одночасну деполяризацію всіх серцевих волокон і припиняє хаотичне збудження їх.

Для проведення електричної деполяризації необхідне спеціальне обладнання.

Один із сучасних дефібриляторів

 

Ефективність реанімаційних заходів неодноразово підтверджена у випадках гострої крововтрати, шоку, утоплення, електротравми. Час від початку клінічної смерті, протягом якого можливе і доцільне оживлення, обмежений тривалістю життя нейронів кори великих півкуль в умовах гіпоксії (5-6 хв). В пізніші строки розвиваються психічні порушення, які роблять реанімацію не виправданою.

Реанімаційні заходи та інтенсивна терапія можуть супроводжуватися ускладненнями, які відомі під назвою постреанімаційних розладів, або постреанімаційної патології. Розрізняють травматичні і нетравматичні ускладнення реанімації. Травматичні ускладнення виникають у зв’язку з маніпуляціями на органах (прямий і непрямий масаж серця, катетеризація вен, штучна вентиляція легень, інтубація трахеї, трахеотомія). При масажі серця бувають переломи кісток грудної клітки, пораження стінок серця, коронарних артерій, великих судинних стовбурів. Катетеризація вен може ускладнитися гематомою, тромбозом, тромбоемболією. При штучній вентиляції легень можлива барометрична травма альвеол, при інтубації трахеї - травматичні пошкодження надгортанника, голосових зв’язок, щитовидного хряща, слизової оболонки трахеї і бронхів. До травматичних ускладнень відносять ускладнення трансфузійної терапії - гостре розширення серця, повітряну емболію, посттрансфузійний шок, синдром масивних трансфузій. Можливий розвиток постгіпоксичної енцефалопатії, серцево-легеневої і нирково-печінкової недостатності. Інколи постреанімаційні ускладнення стають причиною смерті.

Біологічна смерть - це етап незворотних розладів життєдіяльності організму. Після настання біологічної смерті з’являються характерні постсмертні зміни - охолодження трупа, трупне заклякання, трупне висихання, перерозподіл крові, трупні плями, трупний розклад.

Охолодження розвивається у зв’язку з тим, що в тілі припиняється продукція тепла і його температура вирівнюється з температурою навколишнього середовища. Якщо у хворого перед смертю була висока температура або в агональному періоді мали місце корчі, труп охолоджується повільніше. В разі смерті від правця чи отруєння стрихніном температура тіла у найближчий після смерті час може підвищуватися.

Трупне заклякання проявляється ущільненням скелетних м’язів. Воно пояснюється нагромадженням у м’язах молочної кислоти. Спочатку дубіють м’язи обличчя, потім шиї, тулуба, кінцівок. Через 2-5 год трупне заклякання охоплює всі м’язи. Зберігається воно 2-3 доби і зникає в тій самій послідовності, що й виникає. При насильному усуненні трупного заклякання воно більше не з’являється.

Трупне висихання є наслідком випаровування вологи з поверхні тіла. З висиханням пов’язане помутніння рогівок і поява на них сухих буруватих плям. Слизові оболонки стають сухими, щільними, бурого кольору. На шкірі з’являються пергаментні плями.

Перерозподіл крові в трупі характеризується повнокрів’ям вен і запустінням артерій. Кров стікає в нижчерозташовані ділянки тіла і скупчується в них.

Через 3-6 год після смерті з’являються трупні гіпостази - темнофіолетові плями, які при натискуванні бліднуть (трупні плями). Трупні гіпостази відсутні в тих ділянках, які піддаються тиску (крижі, сідниці, лопатки). Коли настає посмертний гемоліз еритроцитів, трупні плями просочуються забарвленою гемоглобіном плазмою крові. Виникають пізні трупні плями, або трупна імбібіція. Ці плями мають червоно-рожеве забарвлення і не щезають при натискуванні.

Трупний розклад пов’язаний з процесами аутолізу і гниття. Посмертний аутоліз найраніше настає в підшлунковій залозі, печінці, шлунку. До аутолізу швидко приєднуються процеси гниття у зв’язку з розмноженням бактерій у кишківнику і заселенням ними тканин. Гази, що утворюються при гнитті, роздувають кишківник і проникають у тканини та органи. Розвивається трупна емфізема.

 

Етіологія

Етіологія (від грецького aitia - причина) - це вчення про причини і умови виникнення хвороби. З позицій детермінізму, кожна хвороба має свою причину. Це той фактор зовнішнього або внутрішнього середовища, без якого неможливий розвиток саме даного захворювання. Причина обов’язкова і завжди матеріальна. Вона проявляє себе у взаємодії з організмом і надає специфічості викликаній нею хворобі. Наприклад, туберкульоз викликається паличкою Кока, гіпотермія - низькою температурою зовнішнього середовища, променева хвороба - іонізуючою радіацією, цинга - дефіцитом вітаміну С. В одних випадках зв’язок між причиною і наслідком очевидний, в інших - прихований, але не підлягає запереченню, що тільки ці і ніякі інші фактори здатні спричинити перелічені вище хвороби.

Згодом з’ясувалося, що наявність причини - це ще не наявність хвороби. Ніяких хворобливих змін не спостерігається, наприклад, у бацилоносіїв чи імунізованих осіб. Зате хвороби легко виникають у виснажених хворих, осіб старечого віку, дітей, а також у людей з несприятливими умовами побуту і праці. Отже, для того, щоб причина себе проявила, необхідні відповідні умови.

Під умовами розуміють фактори, які самі по собі не спроможні викликати дану хворобу, але впливають на її початок, перебіг і закінчення. На відміну від причини, вони не обов’язкові для виникнення хвороби і не визначають її характерних ознак. Іншими словами, коли на організм діє причина, то хвороба може виникнути і при наявності, і при відсутності деяких умов. Відомо, що найчастіше причиною запалення легень виступає пневмокок. Як правило, хвороба починається на фоні простуди, яка знижує опірність до цього збудника, але якщо пневмокок надто вірулентний, він може спричинити запалення і без попередньої простуди.

Умови поділяються на сприятливі, тобто такі, що роблять організм схильним до захворювання, і несприятливі, які запобігають його розвитку. І ті, й другі можуть бути внутрішніми і зовнішніми. До внутрішніх сприятливих умов відносять спадкову схильність до певної хвороби, зумовлену особливостями генотипу, патологічну конституцію, яка проявляється діатезами, дитячий або старечий вік, іноді - стать. Із зовнішніх сприяючих умов найбільше значення мають голодування або нераціональне харчування, фізичне навантаження, тривалий емоційний стрес, перенесені раніше хвороби, холод, отруєння, іонізуюче опромінювання. Навпаки, перешкоджають розвитку хвороби такі внутрішні умови, як видовий і вроджений імунітет. Людина не хворіє на чуму собак і кішок, діти до одного року не сприйнятливі до кору і скарлатини, особи з серповидноклітинною анемією резистентні до малярійного плазмодія. До зовнішніх умов, що запобігають захворюванням, належить повноцінне харчування, правильна організація праці і відпочинку, заняття фізкультурою, гарний догляд за хворими, дітьми і людьми похилого віку.    

Усі перелічені фактори, які були названі умовами, реалізують себе у взаємодії з організмом, впливаючи на його реактивність. Цим терміном позначають фундаментальну здатність живого відповідати на зміни зовнішнього середовища доцільними реакціями. Підвищенням або зниженням реактивності, а значить і резистентності (опірності) організму до конкретного патогенного чинника пояснюється сприяюча або запобіжна роль умов у виникненні хвороби.

Серед сучасних медиків широкого розповсюдження набув термін “фактори ризику”. Ним позначають внутрішні і зовнішні умови, які збільшують вірогідність появи хвороби. Факторами ризику інфаркту міокарда вважаються артеріальна гіпертензія, ожиріння, цукровий діабет, гіпокінезія, куріння. До факторів ризику атеросклерозу належать стрес, ожиріння, спадкова гіперліпідемія, цукровий діабет.

Оскільки людина - істота соціальна, то дія патогенних чинників, як правило, опосередкована через соціальні фактори, які виконують роль умови. Добре відомі такі форми соціального опосередкування, як внутрішньолікарняні епідемії, масовий травматизм під час воєн, отруєння на виробництві, побічна дія ліків. Вплив фізичних факторів (температури, вібрації, прискорень) також має соціальне опосередкування - через житло, одежу, робоче місце, індивідуальні засоби захисту. Соціальну обумовленість мають хвороби, пов’язані з порушенням харчування - голодування, аліментарна дистрофія, квашіоркор, авітамінози. Деякі патогенні за природою чинники ввійшли в життя суспільства завдяки науково-технічному прогресу - електричний струм, іонізуюча радіація, ультразвук, наркотики, алергени, вибухові і бойові отруйні речовини. У зв’язку з соціальною організацією життя людини у неї з’явилися хвороби, не властиві тваринному світові - інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, виразкова хвороба шлунка, бронхіальна астма. Зв’язок між соціальним оточенням і деякими хворобами настільки тісний, що це дало підставу назвати їх соціальними. Типовий приклад такої хвороби - туберкульоз.

Патогенні (хвороботворчі, надзвичайні) фактори поділяються на внутрішні (ендогенні) і зовнішні (екзогенні). Серед внутрішніх факторів найбільше значення мають патологічна спадковість і патологічна конституція. Зовнішні фактори в свою чергу поділяються на кілька груп: механічні - удар, укол, стиснення; фізичні - електричний струм, ультрафіолетові та іонізуючі промені, тепло і холод, низький і високий атмосферний тиск, ультразвук, вібрація, прискорення, невагомість; хімічні - луги, кислоти, гемолітичні, гепатотропні і нейротропні отрути, блокатори ферментів; біологічні - віруси, мікроби, найпростіші, комахи та інші живі істоти і продукти їх життєдіяльності.

 

Патогенез

Патогенез (від грецького pathos - страждання, genesis - походження) - вчення про механізми розвитку і завершення хвороби. Воно має не тільки загальнопатологічний, але й філософський аспекти. До найважливіших проблем цього вчення належать такі: роль пошкодження у розвитку хвороби, причинно-наслідковий характер зв’язків між окремими ланками патогенезу, єдність структури і функції, співвідношення між загальним і місцевим, специфічне і неспецифічне в патогенезі.

Поштовхом, що запускає усі подальші механізми формування хвороби, виступає пошкодження. Залежно від природи, сили і тривалості дії етіологічного чинника, воно може проявитися на різних рівнях - біохімічному, клітинному і органному. Останнім часом особливу увагу привертають молекулярні механізми хвороби. Доведено, що первинний ефект іонізуючих променів полягає в іонізації крупномолекулярних сполук і молекул води з утворенням хімічно активних речовин (так званих вільних радикалів), які в свою чергу пошкоджують мембрани, ферменти і ядро клітини. Алерген після взаємодії з антитілом запускає каскад біохімічних реакцій, внаслідок чого в організмі нагромаджуються біологічно активні речовини - гістамін, серотонін та інші. Пошкоджуюча дія хімічних речовин часто пов’язана з гальмуванням активності ферментів.

Пошкодження може бути викликане короткочасною дією патогенного фактора або підтримуватися ним постійно протягом усієї хвороби. Патогенетичні механізми включаються в той самий момент, коли організм зазнав його дії, тому часто буває неможливо провести межу, яка б відділяла етіологію від патогенезу.

Після того, як виникло пошкодження, починається низка подій, які йдуть одна за одною і складають єдиний патогенетичний ланцюг. Кожна ланка цього ланцюга перебуває у причинно-наслідкових зв’язках з попереднім і наступним етапами патогенезу і має власні механізми розвитку. Не всі ланки патогенезу рівноцінні. З погляду практики важливо виділити серед них ту, від якої найбільше залежить, як буде формуватися хвороба. Цю ланку називають провідною. Наприклад, у патогенезі інфаркту міокарда провідною ланкою є порушення вінцевого кровообігу, у патогенезі мікседеми - зменшення синтезу гормонів щитовидною залозою. Впливаючи на головну ланку, можна обірвати патогенетичний ланцюг і зупинити прогресування хвороби.

Ланки патогенетичного ланцюга так зв’язані між собою, що кожна з них, будучи наслідком попередньої, стає причиною наступної. Але нерідко ця наступна не тільки зумовлює нові порушення, але й посилює попередні. Так замикається коло, яке у патології дістало назву порочного, або хибного. Розглянемо такий приклад. Серцева недостатність характеризується набряками, які виникають внаслідок сповільнення кровотоку і підвищення венозного тиску. Вихід рідини у тканини приводить до зменшення об’єму циркулюючої крові. Гіповолемія сприймається баро- і осморецепторами як загальне зменшення води в організмі. В результаті збільшується синтез альдостерону і антидіуретичного гормону і затримується додаткова кількість води. Це посилює набряки і ускладнює серцеву недостатність.

Функціональні зміни при пошкодженні завжди поєднуються із структурними. В деяких випадках патанатомічні знахідки складають основу пошкодження. При дії отрут, бактерій чи вірусів дистрофічні і некротичні зміни можуть захоплювати всю клітину, а механічні фактори здатні пошкодити цілий орган. Переплетення функціональних і структурних змін властиве кожній хворобі, і якщо сьогодні ми нічого не можемо сказати про матеріальний субстрат психічних розладів, то це лише означає, що він знаходиться за межами наших знань.

Пошкодження тієї чи іншої ділянки тіла викликає реакцію на рівні цілісного організму. Вона спрямована на усунення функціональних і структурних порушень, викликаних патогенним фактором, тобто на збереження гомеостазу. Характер загальної реакції залежить, звичайно, від місцевого процесу, але й реакція організму, з свого боку, справляє вплив на його перебіг. Наприклад, запалення, яке має багато типових ознак місцевого процесу, супроводжується вираженими загальними реакціями - гарячкою, лейкоцитозом, збільшенням продукції антитіл та інтерферону. Ці реакції істотно позначаються на долі запалення як місцевого процесу і можуть докорінно змінити перебіг хвороби взагалі. Для практикуючого медика має значення, що відіграє провідну роль у розвитку даної хвороби - місцевий процес чи цілісна реакція. Коли у хворого, припустимо, виявлений фурункульоз, то важливо з’ясувати, якого він походження - чи це наслідок місцевого ураження волосяних фолікулів, чи прояв загального захворювання, наприклад цукрового діабету. Від цього залежатиме лікувальна тактика.

Хвороба відзначається поєднанням загальних (неспецифічних) і специфічних ознак. Неспецифічні реакції формуються в процесі еволюції як універсальні компенсаторно-пристосовні механізми і передаються по спадковості. Вони стереотипно вмикаються на будь-яке пошкодження. До них належать парабіоз, шок, стрес, гарячка та інші. Специфічними проявами вважаються такі, що властиві саме даній хворобі. Вони дозволяють розпізнати хворобу серед подібних їй, тобто здійснити диференційну діагностику. Специфічною ознакою цукрового діабету є гіперглікемія, подагри - гіперурикемія, В12-дефіцитної анемії - мегалобластоз (поява ядерних еритроцитів).

Відповідь організму на дію пошкоджуючого агента формується на грунті реактивності - однієї з найважливіших властивостей живих організмів. Реактивність визначає характер, тривалість та інтенсивність усіх загальних і місцевих реакцій на дію будь-яких зовнішніх подразників - і звичайних, і пошкоджуючих. Ці реакції в абсолютній більшості носять пристосовний характер і складають механізм опірності (резистентності). Проте в окремих випадках вони можуть втрачати пристосовну функцію, ставати надто інтенсивними і набувати руйнівного змісту. Такі реакції називають патологічними. Вони часто виникають на введення ліків - антибіотиків, наркотичних засобів. Деяким людям властива вроджена непереносимість до певних харчових продуктів - полуниць, молока (ідіосинкразія).

 

 

 

РОЛЬ СПАДКОВОСТІ В ПАТОЛОГІЇ ЛЮДИНИ

Спадковість - це здатність живих організмів відтворювати собі подібних, іншими словами, це властивість живої особини передавати нащадкам притаманний їй тип обміну речовин.

Структурна одиниця спадковості - ген. Він являє собою ділянку молекули ДНК із специфічною послідовністю пуринових і піримідинових основ, яка відповідає за біосинтез певного білка. В клітинному ядрі гени разом з білками, ферментами і РНК упаковані в особливі структури, названі хромосомами.

Будова хромосоми людини

Схематичне зображення типової метафазної хромосоми

 

У здорової людини в соматичних клітинах нараховується 46 хромосом, тобто 23 пари, в тім числі 22 пари аутосом і одна пара статевих хромосом. Це так званий диплоїдний (подвійний) набір. У статевих клітинах (сперматоцитах і ооцитах) міститься одинарна кількість хромосом - 23 (гаплоїдний набір).

                Хромосомний набір жінки    Хромосомний набір чоловіка

Головна властивість генів - їх здатність передаватися з покоління в покоління в незміненому вигляді. Але якби генетичний матеріал абсолютно не змінювався, була б неможливою еволюція. Гени як носії спадкової інформації повинні бути здатними до випадкових змін. Такі зміни дійсно існують, і їх називають мутаціями. Без мутацій була б неможлива еволюція.

Мутації виникають і в статевих, і в соматичних клітинах. Ті мутації, які відбулися в статевих клітинах (якщо вони не летальні), передаються наступним поколінням. Їх можна виявити в клітинах нащадків, які стали їх носіями. Соматичні мутації по спадку не передаються. Вони виявляються лише в потомстві відповідної клітини мутанта.

Розрізняють три типи мутацій – геномні, хромосомні, генні.

Геномні мутації полягають в зміні кількості хромосом. Можливі два варіанти:

а) анеуплоїдія – дефіцит або надлишок окремих хромосом (моносомія, трисомія);

б) поліплоїдія – кратне збільшення генома.

Встановлено декілька механізмів мутацій геномів. Найважливіший з них – нерозходження хромосом. У нормі під час клітинного поділу кількість хромосом збільшується удвічі – у соматичних клітинах їх буде 92, у статевих – 46. В анафазі сестринські хромосоми повинні розійтися до різних полюсів. Тоді в дочірніх клітинах знову опиниться потрібна кількість хромосом – 46 і 23.

Розходження сестринських хромосом в анафазі

 

Але бувають випадки, коли обидві сестринські хромосоми залишаються зчепленими і відходять до одного полюса. Це явище частіше зустрічається під час мейозу, тобто ділення статевих клітин. В одну з гамет потрапляє зайва хромосома, а інша залишається без хромосоми. Після запліднення зигота опиниться або трисомною (47), або моносомною (45). Якщо нерозходження відбулося в соматичній клітині на ранніх етапах розвитку плода, це приведе до мозаїцизму. У такому організмі будуть в наявності клітини трьох популяцій – нормальні (46), трисомні (47) і моносомні (45). Таких осіб називають мозаїками.

Наступний механізм мутацій геномів – анафазне відставання. Під час анафазного руху від екватора до полюса одна з хромосом відстає і втрачається. Одна з дочірніх гамет отримує нормальну кількість хромосом, інша – на одну менше. Після запліднення зигота може бути або нормальною (46), або моносомною (45). Анафазне відставання трапляється також в соматичних клітинах на ранніх стадіях поділу зиготи. У результаті виникає мозаїцизм. Одна клітинна популяція буде нормальною, інша – моносомною.

Схематичне зображення нерозходження (А) і анафазного відставання (Б) хромосом.

 

Третій механізм мутацій геномів – поліплоїдизація. У кожній клітині геном збільшується у 2-3 рази. Максимальна кількість хромосом, зареєстрована у людини - 69 (триплоїдія). Триплоїдію пояснюють аномаліями розвитку жіночих і чоловічих статевих клітин у попередніх поколіннях. Крім того, триплоїддя може бути результатом запліднення однієї яйцеклітини двома сперматозоїдами.

Хромосомні мутації виникають в тих випадках, коли кількість хромосом не змінюється, але порушується їх будова. Кожна структурна перебудова хромосоми починається з розриву її. При цьому, звичайно, розривається і ДНК. Доля пошкоджених хромосом буває різною. Іноді кінці хромосомних фрагментів вдало з'єднуються один з одним за допомогою репаративних ферментів. Хромосома знову стає інтактною. Але трапляється і так, що фрагменти хромосом взагалі не з'єднуються або ж з'єднуються в точках розриву інших хромосом. Так виникають різні типи хромосомних порушень (аберації, аномалії). Їх відомо більше 30.

Делеція – втрата ділянки хромосоми. Дефіцит генетичного матеріалу викликає зміни фенотипу, тобто властивостей організму. Найчастіше зустрічається делеція 5 і 18 хромосом, а також Х-хромосоми.

Інверсія – в хромосомі трапилися два розриви. Вільний фрагмент перекинувся на 180° і знову з'єднався з хромосомою. Кількість генетичного матеріалу не змінилася, але така перебудова змінює процес ділення клітини.

Транслокація – міжхромосомна перебудова. Це перенесення фрагмента однієї хромосоми на іншу або взаємний обмін фрагментами.

Генні мутації не можна виявити за допомогою мікроскопа. Вони виявляються у вигляді змін фенотипу. При цьому в ДНК порушується хімічна будова генів, іншими словами – порушується послідовність пуринових і піримідинових основ. Генна мутація в соматичній клітині може привести, наприклад, до розвитку пухлини. Дефект ДНК в статевій клітині (дефектний ген) передається наступним поколінням. Це приводить до появи спадкових хвороб.

Термін “спадкові хвороби” охоплює велику групу нозологічних одиниць. Всі вони пов'язані з пошкодженням спадкового апарату клітини, але не всі вони успадковуються. Їх носії або дуже рано вмирають, або не здатні мати дітей.

На даний час зареєстровано приблизно 2000 спадкових хвороб. Число їх неухильно збільшується, по 10-15 в рік. Причини – удосконалення діагностики і зростаючий вплив мутагенів.

Мутагени діляться на три групи – фізичні, хімічні і біологічні.

Найважливіші фізичні мутагени – іонізуюча радіація і ультрафіолетові промені. Іонізуючі промені викликають всі відомі типи мутацій – геномні, хромосомні і генні. Вони можуть локалізуватися і в статевих, і в соматичних клітинах. Серед соматичних клітин дуже чутливі до радіації ті, які інтенсивно діляться (клітини кісткового мозку, епітелій слизових оболонок, клітини залоз внутрішньої секреції).

Ультрафіолетові промені викликають генні мутації.

Найбільш відома хімічна реакція – димеризація двох сусідніх молекул тиміну в молекулі ДНК. Димеризація запобігає спаровуванню тиміну з аденіном і приводить клітину до загибелі.

Хімічні мутагени викликають такі ж різноманітні мутації, як іонізуючі промені, - нерозходження хромосом, хромосомні розриви, точкові мутації. Їх відомо декілька сотень. Найсильніші мутагени – азотистий іприт, алкілуючі речовини (діетилсульфат), аналоги азотистих основ (бромурацил), акридінові фарбники (трипафлавін), кофеїн, цитостатичні препарати. Всі хімічні мутагени ушкоджують ДНК. Механізм пошкодження залежить від хімічних властивостей мутагену. Наприклад:

а) азотиста  кислота дезамінує азотисті основи – аденін, гуанін, цитозин;

б) аналоги азотистих основ (наприклад 5-бромурацил) включаються в молекулу ДНК замість нормальних основ і викликають неправильне спаровування в процесі синтезу ДНК;

в) кофеїн не викликає мутацій, але перешкоджає відновленню пошкодженої ДНК.

До біологічних мутагенів відносять віруси кору, корової краснухи, гепатиту, ретровіруси. Відмічено, що після перенесеного вірусного гепатиту або краснухи збільшується частота хвороби Дауна.

Спадкові хвороби підрозділяються на дві групи – хромосомні і генні.

1.     Хромосомні хвороби

Хромосомні хвороби виникають на основі  геномних і хромосомних мутацій. Їх описано близько 300. До найбільш поширених відносяться наступні.

Хвороба Дауна відома з 1866 р. як різновид розумової відсталості. Розрізняють три генетичних варіанти хвороби - класичний, транслокаційний і на грунті мозаїцизму.

Класичний варіант зумовлений каріотипом 47,+21, тобто це трисомія за 21 парою. Такий каріотип утворюється під час поділу статевих клітин, якщо хромосоми 21 пари не розходяться і в анафазі відходять ло одного й того ж полюса.

Каріотип хворого з класичним варіантом синдрому Дауна

 

Такі хворі низькі на зріст, у них широке плоске лице, широке перенісся, косий розріз очей (монголізм), напіввідкритий рот, прирослі мочки вух, плоска потилиця.

Кінцівки короткі, пальці часто зрощені, на долонях одна поперечна лінія (“мавп’яча”) замість однієї поздовжньої і двох поперечних.

Частота хвороби зростає з віком батьків. В сім’ї реєструється, як правило, один хворий, повторні випадки рідкі. Тривалість життя хворих вкорочена. Третина їх помирає до кінця першого року життя, ще половина - до кінця третього року, а ті, що вижили, старіють раніше, ніж здорові люди. Хворі з класичною хворобою Дауна безплідні, тому вони не передаються по спадковості. Частота класичного варіанту - 1-2/1000.

Транслокаційний варіант хвороби Дауна пов’язаний з транслокацією 21 хромосоми на іншу хромосому (у жінок - на 13-15, у чоловіків - на 22). Дві хромосоми фактично зливаються в одну, тому загальна кількість їх не збільшується. Транслокації можуть передаватися по спадковості.

Ще один варіант - мозаїцизм 46/47, який виникає в результаті нерозходження хромосом на початкових етапах ембріонального розвитку. Мозаїцизм дає стерті, слабо виражені симптоми хвороби.

Синдром Кляйнфельтера описаний як гіпогонадизм у чоловіка. Частота його - 1/700. Хворі з класичним варіантом мають каріотип 47,ХХY. Причина його виникнення - нерозходження Х-хромосом під час поділу статевих клітин. Пізніше були знайдені каріотипи з більшою кількістю Х-хромосом (ХХХY, ХХХХY). Чим більше зайвих Х-хромосом, тим важча клінічна картина. Характерні ознаки синдрому - високий зріст, гінекомастія, атрофія яєчок, жіночий тип оволосіння лобка, високий голос, безпліддя, остеопороз, розумова відсталість. Частота синдрому зростає з віком матері, але не залежить від віку батька. Хворі не мають потомства. Частіше все таки трапляється не класичний варіант, а мозаїцизм 46,XY/47,XXY. Цим можна пояснити стерті і рудиментарні форми синдрому.

Синдром Тернера - це гіпогонадизм у жінок. Частота його - 1/1250. Каріотип - 45,ХО. Він виникає при нерозходженні Х-хромосом в процесі мейозу. Тоді одна дочірня статева клітина буде містити дві Х-хромосоми, а друга - жодної. При заплідненні їх з нормальними ооцитами утворяться жіночі організми з трисомією або моносомією (синдромом Тернера). Хворі мають коротку шию, широку грудну клітку, короткі товсті ноги, вкорочені пальці, а також фізичні вади - стеноз аорти, незарощення міжшлуночкової перегородки, підковоподібну нирку. Обов’язково наявні такі ознаки, як недорозвиток статевих органів, відсутність грудних залоз, аменорея, інфантилізм. Характерно, що не страждає або дуже мало страждає інтелект. Тому діагноз ставлять не в ранньому дитинстві, а через багато років, коли виявляється відставання росту і статевий інфантилізм. Частина хворих з синдромом Тернера - мозаїки 46,ХХ/45,ХО.

Синдром Х-трисомії зустрічається з частотою 1/1000. Каріотип - 47,ХХХ. Характерні ознаки - інфантилізм, аменорея, депігментація ділянок шкіри і волосся, розумовий недорозвиток. Сприяють виникненню синдрому старший вік матері, сифіліс, алкоголізм. Описані сім’ї, де Х-трисомія передається по спадковості.

Хромосомні хвороби виникають не тільки при збільшенні чи зменшенні кількості хромосом, але й внаслідок порушення їх будови. Синдром кошачого крику - один з небагатьох добре вивчених делеційних синдромів. Дефект, що лежить в його основі, полягає у вкороченні короткого плеча 5 хромосоми. Дитина з цим синдромом відзначається грубими фізичними і психічними вадами - мікроцефалією, монголізмом, розумовою відсталістю, гіпогонадизмом, м’язовою атонією. Через недорозвиток гортані крик таких дітей нагадує нявкання кішки, чому й сам синдром отримав таку назву.

2.     Молекулярні спадкові хвороби

Протягом останнього 50-ліття виявлені генетичні блоки, які порушують синтез ферментів і обмін речовин. В наслідок цих порушень змінюються властивості живого організму, тобто виникають генні хвороби. Краще всього вивчені дефекти ферментів, які мають відношення до перетворення амінокислот.

Фенілкетонурія описана Фелінгом в 1934 році. Діти народжуються зовні здоровими і нормально набирають масу. У другому півріччі вони починають відставати в психічному розвитку. Потім з'являються інші симптоми: фізичне недорозвинення, затримка прорізання зубів, затримка мови, судоми, паралічі, дерматит, світле волосся, блакитні очі.

Фенілкетонурія – порівняно рідкісне захворювання (1/20000 новонароджених). Патогенез її добре відомий. В організмі людини амінокислота фенілаланін під впливом фенілаланінгідроксилази перетворюється на тирозин, а потім – в меланін, тироксин, адреналін. За відсутності ферменту фенілаланін не може перетворитися на тирозин. Він накопичується в тканинах і перетворюється на фенілпіровиноградну і фенілоцтову кислоти. Самі фенілаланін і обидві кетокислоти дуже токсичні для головного мозку на стадії його формування. Вони перешкоджають проникненню амінокислот у нейрони. Знижується синтез клітинних білків і медіаторів. В результаті розвивається розумова відсталість. Зменшується також утворення меланіну, адреналіну і тироксину. Тому у хворих світле волосся, блакитні очі і артеріальна гіпотензія. Хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген локалізований у 12-ій хромосомі.

Альбінізм розвивається внаслідок відсутності пігменту меланіну. Він може бути загальним і місцевим (наприклад, очним). Хвороба зумовлена дефіцитом ферменту тирозинази, яка перетворює тирозин у меланін. Передається за аутосомно-рецесивним типом, частота її - 1/20000.

Очне дно при альбінізмі

 

Алкаптонурія - також результат блокування обміну тирозину на рівні гомогентизинової кислоти. Через брак відповідної оксидази ця речовина не піддається дальшим перетворенням, нагромаджується в організмі і виділяється з сечею. В лужному середовищі сеча темніє. Відкладання гомогентизинової кислоти у сполучній тканині дає темне забарвлення - охроноз.

Із генних захворювань, пов’язаних з порушенням вуглеводного обміну, добре вивчена галактоземія. Вона розвивається тому, що галактоза не може перетворитися в глюкозу через відсутність відповідного ферменту. В організмі нагромаджується доблоковий метаболіт - галактозо-1-фосфат. Він відкладається в різних органах - кришталику, печінці, мозку, нирках і порушує їх функцію. Симптоми хвороби проявляються дуже рано. через кілька днів від початку годування молоком (втрата апетиту, діарея, жовтяниця, збільшення селезінки, асцит). Дуже характерні катаракти, що розвиваються на третьому тижні життя. Затримується ріст і розумовий розвиток. Можливий смертельний кінець.

Катаракта при галактоземії

 

Методи діагностики спадкових захворювань

Спадкові хвороби вивчають і діагностують за допомогою спеціально розроблених методів.

Цитогенетичний метод полягає у дослідженні особливостей хромосомного набору і будови окремих хромосом. Зручним об’єктом для цього служать лейкоцити і клітини епітелію щоки. Крім кількості і структури хромосом, досліджують статевий хроматин. Якщо в клітині є дві Х-хромосоми, то одна з них спіралізується і цей утвір стає помітним під мікроскопом. Його називають статевим хроматином, або тільцем Бара. В нормі одне тільце Бара можна побачити в жінок. При синдромі Тернера тільце відсутнє, при Х-трисомії їх помітно два, при синдромі Кляйнфельтера вони з’являються у чоловіків. Ще один об’єкт цитогенетичного дослідження - ядра нейтрофілів. У жінок частина з них має вирости, названі барабанними паличками. В патології кількість їх може зростати, що також відображає збільшення кількості Х-хромосом.

Генеалогічний метод полягає у вивченні спадкових властивостей людини за її родоводом. Метод дає цінну інформацію в тих випадках, коли відомі прямі і непрямі родичі пробанда - носія патологічної спадкової ознаки. Метод розроблений Ф.Гальтоном і вперше застосований ним для вивчення закономірностей спадкування розумових здібностей людини.

Складання родоводу починається з обстеження хворого (пробанда), якому виставляють певний діагноз. Далі користуються розповідями родичів, оглядом членів сім’ї, історіями хвороби, архівними даними. За допомогою цього методу можна визначити тип спадкування хвороби. Головних типів три - аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний і Х-зчеплений (рецесивний або домінантний).

Аутосомно-домінантним називають такий тип спадкування, коли хвороба передається з покоління в покоління - від батьків до дітей, від дітей до внуків і т.д. Труднощів для діагностики такі хвороби, як правило, не викликають. За аутосомно-домінантним типом спадкуються фізичні аномалії - короткопалість, ліворукість, близько- і далекозорість, а також хвороби - вроджена катаракта, отосклероз, поліпоз товстої кишки, вроджена гемералопія, хорея Гентингтона.

Аутосомно-рецесивним називають такий тип спадкування, коли хвороба передається не прямо, а через одно чи декілька поколінь (з пропусками). Хвороба проявляється тільки у гомозигот, а поява їх найчастіше пов’язана з близькородинними шлюбами. За таким типом передаються вроджена глухонімота, шизофренія, фенілкетонурія, альбінізм, алкаптонурія, кретинізм, гіпофізарна карликовість.

Коли патологічний ген знаходиться в Х-хромосомі, то кажуть, що спадкування Х-зчеплене. Як правило, ген проявляє себе рецесивно. Хворіють лише чоловіки з даної родини, а жінки виконують роль кондукторів (провідників) патологічного гена. Так спадкуються гемофілії А і В, дальтонізм, юнацька глаукома, агамаглобулінемія, атрофія зорових нервів, деякі міопатії. Дуже рідко патологічний ген, що знаходиться в Х-хромосомі, проявляється домінантно (вітамін D-резистентний рахіт, фолікулярний гіперкератоз).

Близнюковий метод - один з головних методів генетики людини. Він дозволяє розмежувати роль спадковості і середовища у виникненні захворювань. Суть його полягає в тому, що вивчають попарну захворюваність (конкордантність) у однояйцевих і двояйцевих близнят за певними нозологічними одиницями (табл. 2). Однояйцеві близнята відрізняються від двояйцевих тим, що у перших генотип тотожний, а в других - лише схожий (як у братів і сестер). Якщо захворювання спадкове, процент конкордантності (збігу хвороб) у однояйцевих близнят буде значно вищим, ніж у двояйцевих, тобто однаковий дефект генотипу викликатиме однакову патологію. Коли ж хвороба екзогенна, то процент конкордантності буде близьким в обох типів близнят.

Таблиця 2. Частота попарної захворюваності однояйцевих (ОБ) і двояйцевих (ДБ) близнят (у процентах)

Хвороби

Число досліджених пар

Процент попарної захворюваності

ОБ

ДБ

Маніакально-депресивний психоз

75

96

19

Шизофренія

681

69

10

Розумова відсталість

294

97

37

Епілепсія

160

66,6

3,1

Вроджений стеноз пілоруса

47

66,7

3,4

Цукровий діабет

181

65

18

Артеріальна гіпертензія

186

25,0

9,4

Інсульт

246

22,4

10,8

Інфаркт міокарда

257

19,6

15,5

Рак

604

15,9

13,8

Коклюш

 

97

93

Кір

 

98

94

Ендемічний зоб

 

71

70

Популяційно-статистичний метод полягає у вивченні частоти, з якою в даній популяції зустрічається той чи інший ген. Таким способом визначають генетичну структуру популяції. Частоту появи хвороби в родині порівнюють з частотою її в популяції.

На основі наших знань про причини і умови виникнення спадкових хвороб стала можливою їх профілактика. До ефективних профілактичних заходів належать:

·        а) запобігання впливу фізичних та хімічних мутагенів, належний гігієнічний контроль на хімічних виробництвах, всебічне обстеження нових лікарських препаратів;

·        б) попередження небажаного дітонародження, якщо сім’я обтяжена спадковою хворобою або за допомогою амніоцентезу (дослідження амніотичної рідини) виявлений серйозний хромосомний дефект;

·        в) роз’яснювальна робота серед молоді про небажаність близькородинних шлюбів, які стають умовою прояву рецесивних патологічних генів;

·        г) рекомендації щодо народження дітей у більш ранньому віці, тому що з роками збільшується кількість хромосомних і генних мутацій, а значить зростає вірогідність появи спадкових хвороб.

 

Принципи лікування спадкових захворювань

В минулому вважалося, що спадкова ознака не піддається корекції, а тому лікувати спадкові хвороби безперспективно. Помилковість цих тверджень стала очевидною тоді, коли були з’ясовані глибокі біохімічні механізми спадкової патології. В принципі формування спадкової ознаки можна відкоригувати, впливаючи на всіх рівнях дії гена, але теоретично найбільш повним був би вплив на рівні генетичного матеріалу, тобто ДНК. Цим займається генна інженерія (генна терапія), яка базується на досягненнях молекулярної біології. Метод знаходиться на стадії експериментальних розробок, але має багатообіцяюче майбутнє.

Для лікування спадкових хвороб давно використовується замісна білкова або ферментна терапія. Класичний приклад - лікування гемофілії А введенням антигемофільного глобуліну (фактора VІІІ).

Видалення метаболіта перед блокованим етапом - також давно апробований метод. Якщо якась харчова речовина, яка є субстратом дефектного фермента, не виробляється в організмі, а надходить з їжею, то лікування полягає в обмеженні її споживання. Вперше успішну корекцію такого типу здійснено у хворих з фенілкетонурією. Суть терапії полягає в заміні продуктів харчування, багатих на фенілаланін, гідролізатами з мінімально необхідним вмістом цієї незамінної амінокислоти. Дієтотерапію починають з перших тижнів життя під контролем рівня фенілаланіну в крові. Тривалість лікування - 5-10 років. Аналогічна терапія (до 3-х років) використовується при галактоземії. Із харчування вилучають молоко (галактозу) і замінюють його безгалактозними сумішами.

В тому разі, коли внаслідок ферментативного блоку не синтезуються кінцеві метаболіти, їх компенсують введенням ззовні. При кретинизмі вводять тироксин, при порушенні утворення урацилу, необхідного для синтезу ДНК, до їжі додають уридин і цим запобігають проявам хвороби.

Більшість спадкових хвороб лікують шляхом усунення побічних симптомів. Цей підхід не вимагає точного знання генетичних і патофізіологічних механізмів їх розвитку. Наприклад, ми майже нічого не знаємо про молекулярні основи полідикталії, заячої губи або розщелини піднебіння, але це не заважає успішно лікувати їх хірургічним шляхом. Дуже мало відомо про біохімію психічних захворювань, хоча емпіричним шляхом вдається підібрати препарати для медикаментозного лікування.

 

 

 

ЗАПАЛЕННЯ.

Запалення - типовий патологічний процес, який виникає у відповідь на дію пошкоджуючого агента і проявляється трьома взаємопов’язаними реакціями - альтерацією, порушенням мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією і проліферацією. Ця універсальна судинно-мезенхімна реакція виробилася в процесі філогенезу і має захисно-пристосовне значення. Вона спрямована на усунення або знешкодження флогогенного (запального) фактора і відновлення пошкодженої тканини. В цьому її біологічна суть.

Етіологія і патогенез запалення

Організм відповідає запаленням на вплив численних агентів зовнішнього і внутрішнього середовища. З-поміж зовнішніх (екзогенних) причин перше місце належить біологічним факторам - вірусам, бактеріям, рикетсіям, грибам, найпростішим, гельмінтам. Серед фізичних факторів найбільше значення мають травми, променева енергія, висока і низька температура, серед хімічних - луги і кислоти. Внутрішні (ендогенні) фактори - це структури власних тканин і клітин, а також продукти метаболізму, які змінили свої властивості в результаті некрозу, пухлинного розпаду, крововиливу, тромбозу, відкладання солей. Сюди ж належать імунні комплекси.

З часів Гіпократа запалення ототожювали з хворобою. Кардинальна зміна поглядів на його суть сталася в кінці минулого століття, передусім завдяки дослідженням І.І.Мечнікова. Впровадивши метод порівняльної патології, І.І.Мечніков дослідив еволюцію запальної реакції від найпростіших організмів до хребетних тварин. Він виявив, що запалення ускладнюється з розвитком тваринного світу. У найпростіших багатоклітинних організмів (міксоміцетів, губок) функція внутрішньоклітинного травлення і функція захисту (фагоцитозу) здійснюються тими ж самими мезодерсальними клітинами і нічим не відрізняються між собою. У медуз ці функції розходяться. Клітини мезодерми продовжують виконувати фагоцитарну роль, а ентодерма починає функціювати як орган травлення. У крові дафній уже з’являються лейкоцити. Запалення у амфібій характеризується вираженими судинними явищами - змінами просвіту судин, прискоренням і сповільненням кровотоку, крайовим стоянням і еміграцією лейкоцитів. Цими роботами були закладені основи нової науки - порівняльної патології.

І.І.Мечнікову належить загальнобіологічне тлумачення фагоцитозу як основи запального процесу. Зрозумівши роль внутрішньоклітинного травлення у захисті організму від мікробів, І.І.Мечніков сформулював фагоцитарну теорію запалення, основні положення якої зберегли своє значення дотепер.

Після досліджень І.І.Мечнікова погляди на запалення докорінно змінилися. Цей патологічний процес перестали вважати лише синонімом хвороби. Його почали розглядати як діалектичне поєднання двох протилежних за змістом начал - пошкодження і комплексу компенсаторно-пристосовних реакцій.

Запалення розвивається на території гістіону. Цим терміном позначають морфофункціональну одиницю сполучної тканини, яка включає клітинні елементи, волокна, основну речовину, нерви і їх закінчення, гемомікроциркуляторне русло і лімфатичні шляхи. Традиційно перебіг запалення поділяють на три стадії, які не мають чіткого розмежування - стадію альтерації, стадію порушення кровообігу з ексудацією та еміграцією і стадію проліферації.

Альтерація. Перша стадія запалення альтерація з якої починаються всі форми запалення, характеризується пошкодженням, тобто порушенням структури і функції клітин, волокнистих структур, мікроциркуляторного русла, основної речовини, нервових рецепторів та волокон. Структурні зміни в тканині викликають порушення метаболізму білків, жирів, вуглеводів, фізико-хімічні зміни, найважчим наслідком яких є некробіоз і некроз. З огляду на інтенсивність руйнівних явищ пошкодження клітин може бути зворотнім (сублетальним), що передбачає можливість пристосуватися і відновити структуру і функцію, і незворотнім (летальним).

 

Розрізняють первинну та вторинну альтерацію. Первинна альтерація є результатом безпосереднього впливу патологічного агента на тканину. Різні клітини реагують на дію патогенного агента по різному: одні з них гинуть, інші залишаються живими, а деякі активуються. Власне активованим клітинам відводиться важлива роль у формуванні наступних стадій запальної реакції. Вторинна альтерація є наслідком первинної і виникає навіть за відсутності агента пошкодження. Її розвитку сприяють порушення метаболізму, мікроциркуляції, вихід лізосомальних ферментів з первинно пошкоджених клітин. Ознаками пошкодженої тканини за показниками метаболізму є зниження парціального тиску кисню, обмеження або припинення його споживання, зменшення концентрації АТФ, нагромадження AДФ, АМФ та неорганічного фосфору, інтенсифікація гліколізу, накопичення молочної кислоти, зниження рН. Зменшення концентрації АТФ сприяє порушенню діяльності іонних помп клітинних мембран збудливих тканин та викликає розвиток іонного дисбалансу, що характеризується порушенням співвідношення Na, K, Ca і Mg в цитоплазмі та порушенням діяльності біохімічних систем клітин. Порушення балансу іонів, що провокує зміну осмотичного тиску, зменшення синтезу білків, зростання в’язкості цитоплазми, нагромадження іонів водню – усі ці зміни вважаються зворотніми. Проте прогресуваня енергодефіциту в даних умовах сприяє пошкодженню мембранних структур, підвищенню їх проникності, розвитку набряку та незворотніх змін у клітинах. Істотну роль в цьому процесі відіграють вільні радикали і перекиси, які в значній кількості утворюються через гіпоксію та порушення біохімічних процесів. Накопичення великої кількості вільно-радикальних сполук перевищує можливість клітин нейтралізувати їх за участі антиоксидантної системи, що сприяє пошкодженню мембран. Особливо небезпечним є пошкодження мембран лізосом, так як лабілізовані ферменти цих органел можуть впливати на всі види макромолекул цитоплазми (протеїни, ліпіди, нуклеїнові кислоти) та посилювати деструкцію. Первинний лізис клітини може бути результатом безпосереднього руйнування лізосомальних мембран патологічним агентом. При цьому ферменти лізосом із зруйнованих клітин можуть також потрапляти у позаклітинний простір, сприяючи вторинну альтерацію. Вторинному лізису клітин може сприяти пошкодження лізосомальних мембран вільними радикалами та активація системи комплемента (протеїни крові, що активуються потраплянням мікроорганізмів).

Запальний процес завжди починається з підвищення обміну речовин. Різко збільшується поглинання кисню. Стимуляція обміну особливо помітна на периферії. В центрі, де альтеративні зміни дуже глибокі і захоплюють мітохондрії, інтенсивність окислювальних процесів може бути знижена. Рівень обміну зростає переважно за рахунок вуглеводів. Вони інтенсивно розщеплюються не тільки за допомогою кисню, але й шляхом анаеробного (безкисневого) гліколізу. В нормі глюкоза розпадається до води і вуглекислоти. В зоні запалення цей розпад не йде до кінця. Нагромаджуються продукти проміжного обміну, наприклад молочна і піровиноградна кислоти, трикарбонові кислоти - a -кетоглютарова, яблучна, янтарна та інші. Знижується дихальний коефіцієнт - співвідношення між об’ємом виділеної в процесі метаболізму вуглекислоти і об’ємом поглинутого кисню.

Порушується також обмін жирів і білків. У запальному вогнищі скупчуються кислі продукти їх неповного розщеплення - жирні кислоти, кетонові тіла, амінокислоти. Зростання рівня метаболізму у вогнищі запалення при одночасному недоокисленні проміжних речовин називають пожежею обміну.

Скупчення кислих продуктів веде до розвитку місцевого ацидозу, спочатку - компенсованого, а пізніше - декомпенсованого. Чим гостріше запалення, тим більше виражений ацидоз. Концентрація водневих іонів у центрі запалення може зрости у 50 разів. Розвитку ацидозу сприяє утруднення відтоку крові від запальної тканини.

У вогнищі запалення зростає осмотичний тиск. Це є наслідком гіперіонії - високої концентрації електролітів в ексудаті. Вміст іонів калію, наприклад, може досягти 10-кратного збільшення, це стається внаслідок звільнення їх їз зруйнованих клітин.

Підвищення онкотичного тиску пов’язане з розпадом великих білкових молекул на менші фрагменти. Дрібнодисперсні колоїдні часточки інтенсивніше притягують і утримують воду.

Навіть якщо безпосередня дія запального агента була короткочасною, альтерація не припиняється після його усунення. Її підтримуватимуть біологічно активні речовини (медіатори запалення), що скупчуються в пошкодженій зоні і визначають подальшу кінетику запального процесу (вторинна альтерація).

Медіатори запалення бувають двоякого походження - клітинного і плазменого. До медіаторів першої групи належить гістамін, що міститься у тканинних базофілах (лаброцитах) в комплексі з гепарином. Він місцево розширює судини і збільшує проникливість їх стінки. У тромбоцитах синтезується серотонін з подібним механізмом дії. Гепарин запобігає відкладанню фібрину на внутрішній поверхні капілярів. Найбільшу роль у механізмах вторинної альтерації відіграють лізосомні ферменти гранулоцитів, моноцитів, тканинних макрофагів і базофілів - протеази, естерази, колагеназа, еластаза та інші.

Велика група активних речовин походить з арахідонової кислоти, яка є у складі клітинних оболонок. У лейкоцитах і тромбоцитах під впливом ферменту циклооксигенази з неї утворюються простагландини, вони підвищують проникливість судинних стінок і викликають набряк. Тромбоксан А2 (тромбоцитарного походження) сприяє агрегації тромбоцитів і зсіданню крові. Простациклін, що утворюється в ендотеліоцитах, діє протилежним чином. Інший фермент лейкоцитів, ліпооксигеназа, каталізує утворення лейкотрієнів, які мають хемотаксичну дію, збільшують проникливість судин, скорочують гладенькі м’язи.

Плазмені медіатори запалення представлені, головним чином, кінінами і комплементом. Активні кініни (брадикінін, калідин) являють собою поліпептиди, що утворюються з a 2-глобуліну під впливом ферменету калікреїну. Вони розширюють дрібні судини, підвищують їх проникливість, викликають біль. Активовані форми білків комплементу здатні руйнувати клітинні мембрани, стимулювати хемотаксис і фагоцитоз.

 

 

 

ПОРУШЕННЯ МІКРОЦИРКУЛЯЦІЇ І КРОВООБІГУ

У ВОГНИЩІ ЗАПАЛЕННЯ

Суть другої стадії запалення полягає у порушенні крово- та лімфообігу у мікроциркуляторному руслі - артеріолах, капілярах, венулах. Судинні зміни вперше були вивчені Ю.Конгеймом на брижейці жаби. Занаркотизовану жабу фіксують на дощечці спинкою догори. Роблять бічний розріз шкіри живота, витягують петлю тонкої кишки, розправляють брижу над отвором в дощечці і фіксують кишку булавками. Розглядають під мікроскопом розвиток судинних явищ при запаленні (зміна просвіту судин, зміна швидкості кровотоку, крайове стояння лейкоцитів, утворення тромбів). Спочатку виникає короткочасний рефлекторний спазм артеріол. Він змінюється артеріальною гіперемією, яка розвивається внаслідок скупчення у запальному вогнищі медіаторів запалення, а також іонів калію та водню. Наступний етап судинних змін - венозна гіперемія. Виділяють три групи факторів, які сприяють її виникненню - внутрішньосудинні, власне судинні і позасудинні.

До внутрішньосудинних відносять згущення і підвищення в’язкості крові, набухання еритрорцитів, утворення еритроцитарних агрегатів і тромбів, крайове стояння лейкоцитів. Власне судинними факторами є набухання ендотелію, зменшення просвіту судин і збільшення проникливості судинних стінок. Скупчення ексудату у позаклітинному просторі приводить до стискування вен і сповільнення відпливу крові. Далі настає престаз, який характеризується маятникоподібними і поштовхоподібними рухами крові, і нарешті - повна зупинка мікроциркуляції (стаз).

 

АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРЕМІЯ.

Артеріальна гіперемія (повнокрів’я) - це збільшене кровонаповнення органа чи тканини внаслідок посиленого притоку крові через артеріальні судини.

Розрізняють фізіологічну й патологічну артеріальну гіперемію. Типовим прикладом фізіологічної гіперемії є робоча гіперемія, яка розвивається під час посиленої функції органа (гіперемія м’язів при фізичному навантаженні, головного мозку під час розумової праці, внутрішніх органів під час травлення). Сюди ж відносять гіперемію психогенного походження (гнів, сором).

Патологічна артеріальна гіперемія спостерігається тоді, коли частина тіла або весь організм піддається впливу незвичайних факторів зовнішнього чи внутрішнього середовища - мікробних токсинів, хімічних сполук, біологічно активних речовин, метаболітів тощо. За механізмом виділяють кілька її видів.

Ангіоневротична гіперемія проявляється у двох формах - нейропаралітичного типу і нейротонічного типу.

Колатеральна гіперемія виникає у зв’язку з утрудненням кровотоку в магістральній артерії, просвіт якої закритий тромбом, емболом або звужений пухлиною. Кров надходить до знекровленої ділянки через колатеральні судини, які рефлекторно розширюються.

Гіперемія після анемії (постанемічна) виникає в тих випадках, коли фактор, що перетискував артерію (пухлина, лігатура, скупчення рідини в порожнині), швидко ліквідовується. За таких умов судини раніше знекровленого органа різко розширюються і переповнюються кров’ю, що може привести до їх розриву і кровотечі. Крім того, від перерозподілу крові в кров’яному руслі настає малокрів’я інших органів. Перерозподільча ішемія головного мозку може привести до втрати свідомості. Щоб уникнути такого ускладнення, необхідно повільно випускати рідину з черевної порожнини.

Вакатна гіперемія розвивається у зв’язку із зменшенням барометричного тиску. Загальна вакатна гіперемія спостерігається у водолазів при швидкому підйомі їх із глибини. Прикладом місцевої вакатної гіперемії є почервоніння на місці накладання медичних банок.

Гіперемія на грунті артеріо-венозної фістули виникає в тих випадках, коли утворюється сполучення між артерією і веною, наприклад при вогнепальному пораненні. Артеріальна кров внаслідок різниці тисків переповнює венозні судини.

Запальна артеріальна гіперемія - постійний супутник запалення.

Артеріальну гіперемію характеризують наступні ознаки:

·        почервоніння

·        розширення дрібних артерій, капілярів і вен

·        пульсація артерій

·        збільшення об’єму гіперемованої ділянки

·        підвищення тургору

·        більшення тиску в судинах

·        місцеве підвищення температури

·        під мікроскопом помітне прискорення кровотоку і збільшення кількості функціонуючих капілярів

·        у гіперемованому органі підсилюється обмін речовин, це можна розцінювати як пристосовний механізм

У хворих з атеросклерозом артеріальна гіперемія може призвести до негативних наслідків (розрив судини і крововилив).

 

ВЕНОЗНА ГІПЕРЕМІЯ

Венозна гіперемія - це збільшення кровонаповнення органа або тканини у зв’язку з утрудненим відтоком крові через вени. Приплив крові при цьому не змінений або дещо зменшений.

Венозний застій викликається такими причинами, як тромбоз, емболія, стискування вен пухлиною або збільшеним сусіднім органом. Відтікання крові з вен великого кола сповільнюється при недостатності правого серця і зменшенні присмоктувальної сили грудної клітки (ексудативний плеврит, гемо- і пневмоторакс).

Різко виражене венозне повнокрів’я травного каналу розвивається при тромбозі ворітної вени. Внаслідок підвищеної проникливості розширених вен рідка частина крові випотіває в черевну порожнину. За цих умов між басейнами ворітної і нижньої порожнистої вен формуються з’єднання - порто-кавальні анастомози. Переповнені колатеральні вени нижньої третини стравоходу і гемороїдальні вени різко розширюються, стінка їх стоншується, що може стати причиною небезпечних для життя кровотеч. При тромбозі або тромбофлебіті печінкових вен виникає різке венозне повнокрів’я печінки і жирова дистрофія гепатоцитів. На розрізі орган має вигляд мускатного горіха - на сіро-жовтому тлі, зумовленому жировою дистрофією, видно червоно-синій крап - переповнені венозною кров’ю розширені центральні вени печінкових часточок. Така печінка називається мускатною.

Прогресування венозного застою веде до розвитку мускатного цирозу печінки. Венозний застій на нижніх кінцівках спостерігається тоді, коли є перешкода для відтоку крові венозними магістралями. Вони можуть стискуватися пухлиною, вагітною маткою, рубцями. Венозна гіперемія нижніх кінцівок буває у фахівців, які змушені постійно перебувати у стоячому положенні. Сприятливим фоном для цього вважається спадкова слабість клапанного апарату вен.

Венозну гіперемію характеризує низка ознак:

·        а) почервоніння з ціанотичним відтінком

·        б) локальне зниження температури

·        в) сповільнення течії крові;

·        г) підвищення кров’яного тиску у венах дистальніше від перешкоди;

·        д) збільшення об’єму гіперемованої тканини (набряк)

Венозний застій супроводжується гіпоксією, ступінь розвитку якої визначає наслідки процесу. За умов кисневого голодування гинуть паренхіматозні елементи органів і натомісць розростається більш резистентна до гіпоксії сполучна тканина. Далі слідує склероз і ущільнення (індурація) органів. Ці явища відомі під назвами цирозу печінки, ціанотичної індурації селезінки або нирок.

ІШЕМІЯ

Ішемією (недокрів’ям, місцевою анемією) називають зменшене кровопостачання органа чи тканини внаслідок недостатнього припливу артеріальної крові.

Виділяють три типи ішемій за механізмом їх виникнення - компресійну, обтураційну і ангіоспастичну.   

 Компресійна ішемія є наслідком здавлювання артерії пухлиною, рубцем, ексудатом, лігатурою, джгутом, стороннім тілом.

 Обтураційна ішемія виникає при частковому або повному закритті просвіту артерії тромбом, емболом, склеротичною бляшкою. Ця форма характерна для облітеруючого ендартеріїту, коли просвіт судини звужується внаслідок продуктивного запалення її стінки.

Ангіоспастичну ішемію викликають різноманітні фізичні, хімічні та біологічні подразники, які звужують судини (травма, холод, ерготоксин). Ангіоспазм може виникнути рефлекторно при патології внутрішніх органів. Типовий приклад такої ішемії - спазм коронарних судин і приступи стенокардії у хворих з виразковою хворобою шлунка чи 12-палої кишки, панкреатитом, холециститом, жовчо- і сечокам’яною хворобою.

Окремо виділяють ішемію, що виникає внаслідок перерозподілу крові від одних органів до інших. Відомі випадки, коли ішемія головного мозку і втрата свідомості були наслідком швидкого відсмоктування асцитичної рідини з черевної порожнини. Попередня ішемія внутрішніх органів раптово змінювалася на гіперемію за рахунок відпливу крові від головного мозку. Подібне явище спостерігається при передозуванні судиннорозширювальних засобів. За умов різкого зниження артеріального тиску кров відпливає у нижчерозташовані ділянки тіла. Якщо такий хворий набирає вертикального положення, настає запаморочення і втрата свідомості (ортостатичний шок). Досить хворому надати горизонтального положення і опустити голову нижче тіла, як свідомість повертається.

Ішемія супроводжується низкою ознак, серед яких найхарактерніші:

·        блідість ішемізованої ділянки

·        зменшення об’єму її

·        місцеве зниження температури

·        біль,

·        поява парестезій

·        сповільнення швидкості кровотоку в артеріальних судинах нижче від перешкоди

·        зниження кров’яного тиску

·        зменшення кількості функціонуючих капілярів  

Наслідки ішемії залежать від глибини кисневого голодування. Вона може пройти безслідно або завершитися змертвінням ішемізованої ділянки - інфарктом, гангреною. Велика ймовірність некрозу, якщо ішемія настає раптово і триває довго. Наслідки, звичайно, тим тяжчі, чим більший артеріальний стовбур виключений з кровотоку.

Дуже небезпечна ішемія в серці і мозку. Ці органи відзначаються високим рівнем функції, а значить високою чутливістю до кисневого голодування. Ішемія серця внаслідок порушення коронарного кровообігу призводить до розвитку некрозу (інфаркту) міокарда. Резистентніші до гіпоксії нирки, легені, селезінка, але й у них часто трапляються інфаркти. Їх мікроциркуляторне русло побудоване таким чином, що не забезпечує належного колатерального кровотоку за умов обтурації магістрального стовбура. Інші органи (м’язи, кістки, шкіра) страждають від ішемії значно менше. Безсумнівне значення мають органічні ураження артеріальних судин. У хворих з артеріосклерозом інфаркти виникають частіше, тому що склерозовані судини не спроможні розширитися адекватно потребам кровозабезпечення. Сприяють розвитку інфаркту серцева і дихальна недостатність, анемія.

 

СТАЗ

Стаз - це зупинка руху крові в судинах мікроциркуляторного русла, головним чином у капілярах.

Виділяють три різновиди стазу - справжній (капілярний), ішемічний і венозний.    

Справжній стаз викликається різноманітними чинниками - холодом, теплом, лугами й кислотами, концентрованими розчинами солей, скипидаром. Інфекційно-токсичний стаз у кінцівках виникає у хворих на висипний тиф. Стаз характерний також для гострого гіперергічного запалення в алергізованому організмі (феномен Артюса).    В механізмі капілярного стазу головне значення мають зміни реологічних властивостей крові, її густини і в’язкості. Морфологічно стаз виражається внутрішньокапілярною агрегацією (злипанням) еритроцитів. Це явище називається сладж-феноменом. Еритроцити склеюються між собою, утворюючи так звані “монетні стовбчики”. Гемолізу і зсідання крові при цьому не відбувається. Агреговані еритроцити чинять опір руху крові і зупиняють його. Повній зупинці передує сповільнення кровотоку - передстазовий стан, або престаз. Сприяє розвитку стазу згущення крові внаслідок підвищення проникливості капілярних стінок, що буває при повнокрів’ї, гіпоксії, васкулітах, дії високих і низьких температур, алергічних процесах.

Ішемічний і венозний стази мають ті ж причини, що й процеси, при яких вони спостерігаються (ішемія, венозна гіперемія).    Стаз - явище зворотне. Стан тканини після його ліквідації називається післястазом. Незворотний стаз веде до некрозу.

Порушення кровообігу супроводжується ексудацією та еміграцією.

 

 

ЗАПАЛЕННЯ. ЕКСУДАТИВНІ ЯВИЩА.

ВИДИ ЕКСУДАТІВ

Ексудація - це вихід за межі судинного русла рідкої частини крові (води, білків, електролітів). Вона тісно пов’язана з еміграцією, тобто виходом лейкоцитів. Ексудацію зумовлюють три причини: а) підвищення внутрішньосудинного тиску під час артеріальної та венозної гіперемії; б) підвищення проникливості судинної стінки під впливом медіаторів запалення, іонів водню і калію, АТФ, молочної та інших кислот; в) зростання онкотичного тиску за межами судин внаслідок розпаду білкових молекул і виходу альбумінів.

Тривалий час механізм проходження плазми і формених елементів через ендотеліальний покрив і базальну мембрану судин був незрозумілим. Електронномікроскопічно з’ясовано, що ендотеліоцити тісно прилягають один до одого і тільки в деяких місцях з’єднані через десмосоми. Завдяки розташуванню над мембранною колоїдною масою вони мають здатність скорочуватися, міняти форму, переміщуватися. В результаті між ендотеліоцитами утворюються щілини. На початкових стадіях запалення проникнення води, білкових молекул та електролітів здійсюється переважно шляхом піноцитозу, рідше - через щілини між ендотеліоцитами. Спочатку виходить вода з розчиненими солями і невеликою кількістю (до 2 %) низькомолекулярних білків - альбумінів. При дальшому збільшенні проникливості вміст білка досягає 3-5 % за рахунок виходу глобулінів і фібриногену. Цю запальну рідину називають ексудатом. Залежно від кількісного переважання його складників розрізянють серозний, гнійний, фібринозний, геморагічний, змішаний ексудати. Макроскопічно тканини стають набряклими, а колір їх залежить від стадії запалення і виду ексудату.

Еміграція лейкоцитів відбувається у венулах паралельно з ексудацією. Вихід їх за межі судини включає три періоди - крайове стояння, проникнення через судинну стінку і рух у тканині.

Період крайового стояння виражається у розшаруванні формених елементів крові. Еритроцити рухаються посередині просвіту судини (осьовий циліндр), а лейкоцити відходять у шар плазми ближче до судинної стінки. Внутрішня поверхня її вкривається при запаленні бахромчастим шаром,

до складу якого входять глікозаміноглікани, глікопротеїди, фібрин та інші компоненти. Першими до цієї бахроми приклеюються поліморфноядерні лейкоцити (нейтрофіли, еозинофіли),

пізніше - моноцити і лімфоцити. У тій же послідовності вони мігрують у запальне вогнище. Серед механізмів крайового стояння має також значення утворення фібринних тяжів у просвіті судин і зменшення електричного заряду лейкоцитів та ендотеліальних клітин.

Щоб вийти за межі судини, лейкоцит повинен подолати дві перешкоди - моношар ендотелію і базальну мембрану. Механізми цього переходу відомі. Коли скорочуються два сусідні ендотеліоцити, між ними утворюється щілина, куди проникає псевдоподія лейкоцита.

 

За її допомогою він досить швидко переливає цитоплазму крізь щілину під ендотеліоцит, який відшаровується від підлеглої базальної мембрани. Отвір замикається. Такий шлях еміграції називають міжендотеліальним. Він притаманний нейтрофілам та еозинофілам. Моноцити і лімфоцити мають здатність проникати безпосередньо через ендотеліальну клітину (трансендотеліальна еміграція).

Наступну перешкоду - базальну мембрану лейкоцит долає завдяки феномену тіксотропії, тобто переходу гелю мембрани в золь при незначному контакті її з лейкоцитарними ферментами - еластазою, колагеназою, гіалуронідазою. Лейкоцит легко проникає через золь, з’являється у тканині за межами мікросудини, а мембрана відновлюється у щільний гель.

Пройшовши через стінку венули, лейкоцит, підкоряючись хемотаксису, продовжує свій шлях до центра запалення. Цьому сприяє його негативний заряд, оскільки в запальній тканині скупчуються позитивно заряджені Н+- і К+-іони.

Моноцити покидають кров’яне русло таким же чином, як і нейтрофіли. За межами судини вони стають макрофагами.

Еозинофіли після виходу за зразком нейтрофілів накопичуються у пухкій сполучній тканині кишок, легень, шкіри, зовнішніх статевих органів при місцевих алергічних реакціях. Вони малорухливі і мають низьку фагоцитарну активність відносно бактерій. Їх рух до місця алергічного запалення зумовлює еозинофільний хемотаксичний фактор, який виділяють Т-лімфоцити, базофіли і тучні клітини. Еозинофіли збираються також у місцях накопичення гістаміну, перетравлюючи гранули, які вивільняють тучні клітини. Крім того, вони здатні виділяти на поверхню паразита свої лізосомальні ферменти. Ось чому еозинофілія має діагностичне значення.

Базофіли теж накопичуються в ділянках запалення і беруть участь в алергічних реакціях. Вони містять біля половини гістаміну крові. Вивільнення його має системний характер і може спричинити циркуляторний колапс і смерть.

Т-лімфоцити і плазмоцити, що вийшли в запальну тканину, виконують функцію імунного захисту.

Скупчення клітинних елементів гематогенного і місцевого походження, рідкої частини крові і хімічних речовин у зоні запалення називають інфільтратом. Просякання тканини лише плазмою крові, без домішки клітинних елементів позначають терміном “запальний набряк”. Залежно від клітинного складу розрізняють інфільтрати з поліморфноядерних лейкоцитів, круглоклітинні, макрофагальні, еозинофільні, геморагічні. Вони характеризуються збільшенням об’єму тканини, підвищеною щільністю її, болючістю, а також зміною забарвлення. Поліморфноядерні лейкоцити зумовлюють сіро-зелений відтінок, лімфоцити - блідосірий, еритроцити - червоний.

Клітинний склад інфільтрату залежить від характеру збудника, місця запалення, тривалості процесу, фізико-хімічних змін тканинного середовища, реактивності організму. Поліморфноядерний інфільтрат переважає при бактеріальній інфекції, еозинофільний і лімфоцитарний - при хронічних запаленнях.

Основними функціями клітин інфільтрату є фагоцитарна, бар’єрна і ферментативна. Вони тісно пов’язані між собою.

Фагоцитоз - це здатність деяких клітин організму поглинати і перетравлювати різні часточки живої і неживої природи. Усі фагоцити поділяються на дві групи - мікрофаги (нейтрофіли, еозинофіли) і макрофаги (моноцити і їх похідні). Мікрофаги поглинають переважно збудників гострих інфекцій, макрофаги - загиблі клітини та їх уламки.

У процесі фагоцитозу виділяють чотири стадії - наближення, прилипання, поглинання і перетравлювання. Наближення фагоцита до об’єкта фагоцитозу пов’язане з позитивним хемотаксисом. Він створюється хемотаксичними факторами Т-лімфоцитів, тучних клітин і базофілів, компонентами С3 і С5 системи комплементу(фільм), продуктами життєдіяльності мікробів і руйнування тканин.

Об’єкт фагоцитозу прилипає до лейкоцита в тому місці, де зменшується поверхневий натяг його оболонки і випинається цитоплазма. Якщо лейкоцит і фагоцитована частка заряджені різнойменно, це сприяє прилипанню.

Прилипла часточка може бути поглинута двома способами - або шляхом втягування її всередину фагоцита (інвагінація), або шляхом обволікання псевдоподіями з усіх боків. В обох випадках вона опиняється у замкнутому просторі, оточеному мембраною фагоцита (фагосома).

Перетравлювання здійснюється гідролітичними ферментами лізосом, які оточують фагосому і зливаються з нею в єдину травну вакуолю (фаголізосому). Повне знищення поглинутої часточки характерне для завершеного фагоцитозу. Проте, існують умови, коли фагоцит містить недостатню кількість ферментів чи антибактеріальних катіонних білків, і тоді поглинутий об’єкт не перетравлюється. Такий фагоцитоз називають незавершеним. Інколи фагоцитовані бактерії можуть знаходити сприятливі умови для свого внутрішньоклітинного розвитку і розмноження (ендоцитобіоз). Як наслідок фагоцит гине, а мікроорганізми розносяться за током лімфи. Причинами незавершеного фагоцитозу можуть бути спадкові розлади утворення і дозрівання фагоцитів: спадкова нейтропенія, при якій блоковане розмноження нейтрофілів; синдром Чедіака-Хігасі, в основі якого лежить дефект утворення лізосом; синдром Альдера, коли в лейкоцитах блокований метаболізм полісахаридів; дефіцит ферменту НАДФ-оксидази, який каталізує утворення перекису водню. Фагоцитоз стає незавершеним в осіб з променевою хворобою, після тривалого лікування глюкокортикоїдами, при білковому голодуванні, у похилому віці.

Як бачимо, ферментативна функція мікро- і макрофагів зводиться до перетравлювання поглинутих часточок і в першу чергу - мікробних тіл. Найбільшу роль тут відіграють багаті на лізосоми нейтрофіли. Вони виділяють лужну фосфатазу і пероксидазу, які розчиняють бактерії, імунні комплекси тощо. При гострому перебігу запалення лізосомні гідролітичні ферменти можуть виливатися у навколишні тканини ще до того моменту, коли фагосома встигне відшнуруватися від поверхні клітини і відійти вглиб цитоплазми. Тоді виникає некроз. У формуванні некрозу важлива роль належить таким ферментам, як кисла фосфатаза, амінопептидаза, арилсульфатаза, катепсин. Отже, ферментативна функція фагоцитів тісно пов’язана з бар’єрною. Адже вважається, що у вогнищі некрозу швидше повинні гинути інфекційні збудники. Чим скоріше розів’ється некроз, тим менше ускладнень для організму дасть запалення. З цієї позиції пояснюється доцільність розвитку тромбозу судин навколо запального вогнища. Тромбоз, який настає відразу після еміграції лейкоцитів, не тільки запобігає розповсюдженню процесу, але й сприяє гіпоксії тканин і їх некрозу.

Здійснення бар’єрної функції клітинами інфільтрату можливе лише за умови іх чіткої кооперації. Встановлено, що в центрі запалення переважають нейтрофіли. Виконавши свою функцію, вони гинуть і разом з продуктами розпаду ураженої тканини утворюють напіврідку масу жовто-зеленого кольору - гній. Зона інфільтрації і гній характеризуються високою концентрацією гідролітичних ферментів, згубних для макрофагів. Щоб не загинути в таких умовах, вони розташовуються по периферії запального вогнища.

Макрофагам належить особлива роль у запаленні. Вони секретують біля 60 біологічно активних речовин - монокінів, за допомогою яких здійснюють місцеву регуляцію запального процесу і виступають зв’язуючою ланкою між місцевими і загальними проявами запалення. Хемотаксичні властивості монокінів зумовлюють кооперацію клітин, які беруть участь у запаленні. Важливе значення мають монокіни, що стимулюють клітинний поділ. Сюди належать: інтерлейкін 1, який активує фібробласти, колонієстимулюючий фактор, що стимулює розмноження попередників гранулоцитів, фактори, що підсилюють ріст ендотеліоцитів і кровоносних судин, та багато інших. Макрофаги виявляють антигенні детермінанти чужорідних клітин і передають інформацію про них Т-лімфоцитам.

Проліферація - третя, завершальна стадія запального процесу, під час якої припиняється пошкодження і відновлюються зруйновані тканини. У цей період зростає концентрація активних речовин, які гальмують руйнівні процеси. a α2-Макроглобулін і α1-антихімотрипсин пригнічують активність протеолітичних ферментів. Супероксиддисмутаза і церулоплазмін нейтралізують вільні радикали. Гістаміназа й арилсульфатаза розщеплюють гістамін і лейкотрієни. Поступово згасає реакція мікроциркуляторного русла і припиняється ексудація. Завдяки активному фагоцитозу вогнище запалення очищається від некротичних мас.

Змінюється клітинний склад інфільтрату. У запальному вогнищі починають переважати процеси розмноження клітин - як місцевих (клітин-резидентів), так і тих, що прийшли з крові і суміжних тканин (клітин-емігрантів). Зростає кількість стимуляторів росту. Вони утворюються в тромбоцитах (тромбоцитарний фактор росту), моноцитах (інтерлейкін 1), гепатоцитах (соматомедин) та інших клітинах.

Розмножуються мезенхіальні (камбіальні), адвентиціальні і ендотеліальні клітини, лімфоцити, моноцити. Камбіальні клітини мезенхіми диференціюються у фібробласти і далі - в фіброцити. У їх проліферації має значення гіпоксія, що розвивається внаслідок тромбозу і стазу. Моноцити мають здатність трансформуватися у тканинні макрофаги, а ті - в епітеліоїдні і гігантські клітини. В-лімфоцити дають початок плазмоцитам, Т-лімфоцити, очевидно, не диференціюються.

Головна роль у проліферативних процесах належить фібробластам і ендотеліоцитам. Фібробласти синтезують колаген і глікозаміноглікани, а ендотеліоцити забезпечують утворення нових кровоносних і лімфатичних судин.

Наслідки запалення залежать від етіології, перебігу і структури органа, в якому воно виникло. Типові наслідки такі: а) ферментативне розщеплення, фагоцитарна резорбція і розсмоктування продуктів розпаду з повним відновленням структури і функції органа; б) відновлення структури органа шляхом субституції (рубцювання); в) перехід у хронічну форму; г) загибель життєвоважливих органів і всього організму.

 

 

Місцеві і загальні ознаки запалення

Ще з часів Галена і Цельса виділено п’ять класичних місцевих ознак гострого запалення - почервоніння, припухлість, місцеве підвищення температури, біль і порушення функції. При хронічному запаленні деякі з цих ознак можуть бути відсутні.

Почервоніння - найяскравіша клінічна ознака запалення, вона зумовлена артеріальною гіперемією. Розвиток венозної гіперемії і стазу приводить до зміни червоного кольору на синюшний.

Припухлість на початку запалення також пов’язана з гіперемією, а пізніше - з запальним набряком, інфільтрацією і проліферативними явищами.

 

Місцеве підвищення температури викликається інтенсивним обміном речовин у запальному вогнищі і збільшеним притоком артеріальної крові.

Біль - постійна ознака запалення. Виникає внаслідок подразнення нервових закінчень медіаторами запалення і продуктами обміну - кінінами, гістаміном, молочною кислотою, іонами водню і натрію. Деяке значення має механічне стискування рецепторів ексудатом.

Порушення функції пов’язане з патологічними змінами обміну речовин, кровообігу, нервової та ендокринної регуляції. Суттєва роль у цьому належить і болю. Порушення функції може бути місцевим, але здебільшого страждає весь організм.

Запалення характеризується не тільки комплексом місцевих тканинних порушень, а й загальними проявами з боку організму, а саме - порушенням обміну речовин, зміною складу крові, підвищенням температури тіла, накопиченням токсичних речовин. Порушення обміну торкається всіх його видів, в першу чергу вуглеводного, білкового і жирового. Про це свідчить збільшення в крові проміжних продуктів вуглеводного обміну, речовин азотистої природи, продуктів перекисного окислення ліпідів. При запаленні спостерігається відносне збільшення в крові глобулінів і фібриногену. Вміст альбумінів, навпаки, знижується. Зміна білкових фракцій приводить до зменшення альбуміно-глобулінового коефіцієнту. Переважання крупнодисперсних білків знижує заряд еритроцитів і прискорює їх осідання (ШОЕ).

Накопичення у крові продуктів порушеного обміну і тканинного розпаду стимулює вихід зрілих нейтрофілів з кісткового мозку. В результаті загальне число лейкоцитів в одиниці об’єму крові зростає (лейкоцитоз). Збільшення молодих форм нейтрофілів (зсув вліво) свідчить про гострий перебіг запального процесу, а зрілих форм (зсув вправо) - про його згасання.

Макрофаги та деякі інші клітини, що є в ексудаті, продукують інтерлейкін 1. Під його впливом підвищується загальна температура тіла, тобто виникає гарячка.

Якщо лейкоцитоз і гарячку можна віднести до захисно-пристосовних механізмів, то інтоксикація має явно шкідливий вплив. Виділяють три групи токсинів за походженням: компоненти пошкоджуючих факторів, наприклад екзо- і ендотоксини бактерій; продукти розпаду тканин, зокрема низькомолекулярні поліпептиди; продукти руйнування фагоцитів.

При вираженій інтоксикації нейтрофіли крові, очевидо після взаємодії з токсинами, активуються і викидають секреторні гранули. У ділянку запалення вони приходять уже з ослабленою потенцією, багато з них гине під час переходу через стінку капіляра або венули, пошкоджуючи своїми гідролазами мікроциркуляторне русло. Ендотеліоцити при цьому пошкоджуються не тільки в зоні запалення, а й в інших органах, зумовлюючи порушення функції гістогематичних бар’єрів. За цих умов у серці може розвинутися вторинна міокардіодистрофія, у печінці - дистрофія гепатоцитів. При поширених гнійних процесах пригнічується імунна система. Нарешті, інтоксикація може зумовити розвиток інфекційно-токсичного шоку.

Запалення як локальний процес залежить від загальної реактивності організму. Якщо воно має звичайний перебіг, який спостерігається у більшості людей, то говорять про нормергічне запалення. В разі антигенної сенсибілізації організму виникає алергічне запалення з бурхливим перебігом і вираженими альтеративними та ексудативними явищами. Його називають гіперергічним. Приклади такого запалення - феномен Артюса, який виникає після повторного підшкірного введення чужорідного білка, реакція Пірке на введення туберкуліну. Гіпергічне запалення відзначається слабо вираженими ознаками. Воно спостерігається у випадках природого або набутого імунітету проти інфекційного збудника (позитивна алергія), а також в осіб, ослаблених голодуванням, злоякісними пухлинами (негативна алергія).

На інтенсивність запальної реакції впливає ендокринна система. Глюкокортикоїди (кортизол) діють протизапально, мінералокортикоїди (альдостерон), навпаки, справляють прозапальний ефект. При гіперфункції щитовидної залози запалення характеризується високою інтенсивністю, при гіпофункції - протікає мляво. Хворі з цукровим діабетом часто страждають на фурункульоз.

 

Види запалення

У більшості випадків назва запалення утворюється шляхом приєднання до латинської або грецької назви органа чи тканини закінчення “itis” (плеврит, апендицит, кон’юнктивіт). Інколи використовується спеціальний термін (ангіна, пневмонія).

При класифікації запалення враховується етіологія, перебіг, характер тканинної реакції, переважання однієї з фаз. За етіологією запалення поділяється на банальне, викликане фізичними, хімічними та біологічними факторами, і специфічне (туберкульоз, сифіліс, проказа). За перебігом запалення буває блискавичним, підгострим, гострим і хронічним. І в банальному, і в специфічному запаленні виділяють три морфологічні форми - альтеративне, ексудативне і продуктивне запалення.

Альтеративне запалення. Альтеративним називають таке запалення, при якому альтерація переважає над ексудацією та проліферацією. Інтенсивна альтерація спостерігається у паренхіматозних структурах, зміни у стромі не такі значні. Тому це запалення ще називають паренхіматозним. Залежно від ступеня пошкодження, розрізняють дистрофічне і некротичне запалення (паренхіматозний міокардит, некротична ангіна).

Причини альтеративного запалення - переважно хімічні сполуки і бактеріальні токсини. Сюди належить, наприклад, паренхіматозний міокардит при дифтерії. Завершується альтеративне запалення склерозом.

Ексудативне запалення. Це такий вид запалення, при якому ексудація переважає над альтерацією і проліферацією. За видом ексудату воно поділяється на серозне, фібринозне, гнійне, гнильне, геморагічне, катаральне і змішане. Характер ексудату залежить від ступеня проникливості судинної стінки. Спочатку виходять білки, солі і вода (серозне запалення), потім - фібриноген (фібринозне запалення), ще пізніше - лейкоцити (гнійне запалення) і лише при найбільшому ступені проникливості виходять еритроцити (геморагічне запалення). Останній вид ексудативного запалення найтяжчий. Гнильні, катаральні і змішані запалення не вважаються самостійними формами.

Серозне запалення протікає гостро. Розвивається при дії термічних і хімічних чинників, біологічних факторів (мікобактерії туберкульозу, диплококи Френкеля, менінгококи, шигели), аутоінтоксикації (тиреотоксикоз, уремія). Ексудат містить коло 2 % білка. Накопичується у серозних порожнинах, між листками м’якої мозкової оболонки, у перисинусоїдальних і периваскулярних просторах, інтерстиції органів, капсулі Шумлянського-Боумена, в товщі епідермісу і під ним з утворенням пухирців, у просвіті альвеол.

Спричинює тиск на органи і тканини, порушує їх функцію. Наслідок частіше сприятливий (розсмоктування), рідше настає склероз (наприклад, кардіосклероз, цироз печінки при тиреотоксикозі).

Фібринозне запалення також характеризується гострим перебігом. Ексудат багатий на фібрин, який утворюється з фібриногену плазми крові. Цьому сприяє альтерація тканин з вивільненням тромбопластину. Виникає при уремії, отруєнні сулемою, а також внаслідок дії біологічних чинників (диплокок Френкеля, стрепто- і стафілококи, мікобактерії туберкульозу, збудники дифтерії, дизентерії, грипу). Розвивається на слизових і серозних оболонках, як виняток - у товщі органа (крупозна пневмонія).

 

 

Розрізняють два його підвиди - крупозне і дифтеритичне. Морфологічно вони ідентифікуються за ступенем легкості зняття фібринозної плівки. Якщо плівка знімається легко, це крупозне запалення, якщо важко - дифтеритичне. Щільність прилягання фібринозної плівки залежить від глибини некрозу. Чим обширніша і глибша ділянка некрозу серозної або слизової оболонки, тим більше виділяється тканинного тромбопластину і більше накопичується ниток фібрину. При відшаруванні плівки виявляються виразки, крововиливи і кровотечі. На слизових, покритих багатошаровим плоским епітелієм (мигдалики, стравохід, піхва, шийка матки), а також на шкірі завжди розвивається дифтеритичне запалення (не змішувати з дифтерійним, яке відображає етіологію, а не морфологічний прояв запалення). Це зумовлено тим, що багатошаровий плоский епітелій, на відміну від однорядного призматичного, щільно з’єднаний з підлеглою сполучною тканиною. Нитки фібрину при цьому проникають між епітеліоцитами, і плівка знімається важко.

Макроскопічно слизова або серозна оболонки тьмяні, шорсткі, ніби вкриті волосяним покривом. Це особливо демонстративно проявляється при наявності фібринозного перикардиту (“волосате серце”), фібринозного плевриту. Клінічно це зумовлює шум тертя перикарда або плеври.

Фібринозне запалення зумовлює інтоксикацію продуктами розпаду тканин або токсинами мікроорганізмів, які накопичуються під плівкою. Під дією нейтрофілів плівка може розчинитися або відірватися. Відрив її при дифтерії може зумовити аспірацію й асфіксію. Після відриву на місці виразок розвивається грануляційна тканина і в подальшому - рубці, особливо при дифтеритичному запаленні. Часто фібринозні плівки піддаються організації шляхом проростання грануляційної тканини, що призводить до утворення шварт або облітерації порожнин (облітеруючий плеврит або перикардит), деформації органів (стеноз кишки). При відкладанні солей вапна може розвинутись “панцирне серце” (петрифікація перикарда).

Гнійне запалення має гострий або хронічний перебіг. Ексудат зеленого відтінку містить загиблі нейтрофіли (гнійні тільця), лізовані тканини і клітини з домішками лімфоцитів, макрофагів, еритроцитів. Локалізується в усіх тканинах і органах. Розвивається переважно у відповідь на дію гноєрідних мікроорганізмів - стафілококів, стрептококів, гонококів, менінгококів. Рідше причиною його можуть бути диплококи Френкеля, черевнотифозні палочки, мікобактерії туберкульозу, гриби. Інколи воно виникає при дії хімічних речовин (асептичне запалення).

 

 

Розрізняють два морфологічні види гнійного запалення - флегмона і абсцес. Крім того, виділяють такі особливі форми, як емпієма і натічник.

Гнійне запалення починається з локальної інфільтрації ексудатом без утворення порожнини. Так виникає, наприклад, запалення волосяного мішечка і сальної залози (фурункул). Злиття кількох фурункулів називається карбункулом. Навколо стороннього тіла, грибів, паразитів, колоній мікроорганізмів, некротизованої тканини розвивається перифокальне гнійне запалення. На даному етапі процес може завершитися або ж переходити у флегмону чи абсцес.

Флегмона - обширна гнійна інфільтрація, при якій ексудат поширюється дифузно між тканинними структурами, розшаровуючи їх. В одних випадках під дією протеолітичних ферментів тканини розплавлюються (м’яка флегмона), в інших - піддаються лише некрозу (тверда флегмона). Змертвіла тканина при цьому відторгується і перетворюється у секвестр. Як окрему форму флегмони виділяють целюліт - гнійне запалення волокнисто-жирової клітковини.

Перехід локальної гнійної інфільтрації у флегмону спостерігається в органах, які мають пошарову будову з наявністю прошарків із жирової клітковини, фасцій, судинних і нервових стовбурів. Особливе значення має їх рухливість (перистальтика, скорочення скелетних м’язів). Важливий з практичної точки зору той факт, що з вогнища первинної локальної інфільтрації ексудат може поширюватися у віддалені ділянки і нагромаджуватися у скупченнях пухкої тканини. Утворюється натічник з відповідними клінічними проявами. Наприклад, після постін’єкційної гнійної інфільтрації ягодиці натічник проявляється в підколінній ямці або ж навкого ахілового сухожилка.

Другим наслідком гнійної інфільтрації може бути абсцес. Це локальне запалення з утворенням порожнини, наповненої гноєм.

Як правило, він розвивається в органах, бідних на пухкі прошарки (головний мозок, печінка, нирка, легені). Абсцес розвивається таким чином. Під дією протеолітичних ферментів лейкоцитів тканини в ділянці локальної гнійної інфільтрації піддаються лізису і відмежовуються від навколишніх структур валом грануляційної тканини, яка утворює псевдооболонку. Внутрішня поверхня її, багата на капіляри, продукує гнійні тільця (піогенна мембрана). Поступово грануляційна тканина зовнішньої поверхні дозріває і переходить у сполучнотканинну оболонку (інкапсуляція). Абсцес набуває хронічного перебігу.

Найсприятливіший наслідок гнійного запалення - розсмоктування і формування рубця. Часто воно дає загальну інтоксикацію з розвитком дистрофічних процесів в інших органах і виснаженням організму, особливо при хронічному перебігу. Після розплавлення капсули гнійники можуть прориватися назовні чи в сусідні порожнини. Утворюються нориці, або фістули, запалення продовжується у вигляді перитоніту, плевриту тощо. Внаслідок контактного перифокального поширення процесу спостерігається реактивне запалення, наприклад плеврит або перикардит. У хворих з гнійним лімфангітом, флебітом, флеботромбозом можливе поширення гною (аж до розвитку сепсису) по судинах. Хронічне гнійне запалення спричинює амілоїдоз внутрішніх органів.

Геморагічне запалення переважно гостре. Розвивається при особливо небезпечних захворюваннях (грип, чума, сибірка, віспа). Ексудат має іржавий відтінок.

Гнильне запалення супроводжується розпадом тканин і виділенням газів із неприємним запахом. Викликається гнильними бактеріями. Ексудат нагадує сукровицю.

Катаральне запалення розвивається на слизових оболонках. Ексудат складається із слизу, злущеного епітелію і елементів крові. Залежно від переважання його складових, розрізняють серозний (рідкий), слизовий (густий, тягучий), гнійний (зеленого відтінку), гнильний (з неприємним запахом, наприклад при озені), геморагічний (іржавий, наприклад при грипі) ексудати. Запалення має гострий або хронічний перебіг. При першому переважає гіпертрофія слизової (гіпертрофічний катар), при другому - атрофія і склероз (атрофічний катар). Причинами найчастіше бувають інфекційні агенти, термічні та хімічні чинники, аутоінтоксикація, алергія.

Змішане запалення спостерігається при дії багатьох чинників, зокрема мікст-інфекцій, коли один ексудат доповнює інший (серозно-гнійний або серозно-фібринозний), особливо при зміні реактивності організму.

Продуктивне (проліферативне) запалення - це такий вид запалення, коли в зоні пошкодження переважає проліферація клітин з утворенням вогнищевих або дифузних інфільтратів. Вони можуть бути поліморфоклі-тинними, круглоклітинними (лімфоцитарно-моноцитарними), макрофа-гальними, епітеліоїдноклітинними, плазмоклітинними. Зустрічається в усіх органах і тканинах. Розрізняють два види його - інтерстиціальне запалення з утворенням поліпів і гострокінцевих кондилом і грануломатозне запалення.

Інтерстиціальне запалення характеризується утворенням клітинних інфільтратів у стромі органа (інтерстиціальний міокардит, інтерстиціальна пневмонія, інтерстиціальний нефрит).

Перебіг його може бути гострим (ревматизм, гломерулонефрит) або хронічним. Хронічний перебіг завершується розвитком вогнищевого або дифузного склерозу (кардіосклероз). Новоутворена сполучна тканина іноді піддається дистрофії (гіаліноз). Якщо це супроводжується структурною перебудовою органа (вузли-регенерати, бронхоектази) і його деформацією, то говорять про цироз.

Продуктивне запалення з утворенням поліпів і гострокінцевих кондилом характеризується одночасним втягненням у процес строми і епітелію. Поліпи виростають в тих місцях, де є залозистий епітелій (шлунок, кишечник). Багатошаровий плоский епітелій, який розміщений біля призматичного (анус, статеві органи), у відповідь на постійне подразнення при гонореї чи сифілісі проліферує, утворюючи разом із стромою виступи, що називаються кондиломами.

Грануломатозне запалення - особлива форма продуктивного запалення, що виникає у відповідь на дію персистуючого подразника органічної чи неорганічної, часто імунної природи і морфологічно виражається у формуванні клітинних скупчень (гранулом) з мікрофагів та їх похідних. Найчастіше грануломатозне запалення має хронічний перебіг і дуже рідко - гострий, наприклад при висипному тифі, сказі.

Причинами грануломатозного запалення є екзо- і ендогенні чинники: а) біологічні - бактерії, гриби, найпростіші, гельмінти; б) органічні і неорганічні - пил, пилок квітів, аерозолі, дим, лікарські середники; в) важкорозчинні метаболіти і продукти розпаду - урати, мила; г) антигени, сорбовані на носіях, імунні комплекси.

Виділяють три фази формування гранулом: 1) накопичення у вогнищі пошкодження молодих мононуклеарних клітин; 2) трансформація їх у макрофаги; 3) формування зрілої грануломи. Залежно від реактивності організму можуть спостерігатися три види тканинної реакції в грануломах - продуктивна, ексудативна й альтеративна.

Продуктивна реакція з формуванням гранулом без некрозу свідчить про високу опірність організму. Генез її тісно пов’язаний з механізмом Т-лімфоцитарного імунітету. Такі грануломи найчастіше завершуються рубцюванням.

Альтеративно-продуктивна та ексудативно-продуктивна реакції переважають тоді, коли гранулома формується в ослабленому організмі. У зв’язку з інтенсивними ексудативними і еміграційними процесами вона пронизується білками плазми і поліморфноядерними лейкоцитами і піддається некрозу.

Макроскопічно грануломи мають розміри від ледь вловимих зором вузликів до пухлиноподібних утворів (актиномікоз, сифіліс, туберкульоз). При наявності некрозу вони жовтого кольору, при його відсутності - сірого.

Грануломи формуються навколо судин або поруч з ними. Основними компонентами вузлика є пошкоджена судинна стінка і мезенхімальні клітини. Грануломи поділяються на мононуклеарні (причини - вугільний пил, тифозні бактерії), зрілі макрофагальні (причини - полімери з великою молекулярною масою, збудники бруцельозу, оболонки стрептококів), епітеліоїдноклітинні (причини - мікобактерії туберкульозу, органічний пил, актиноміцети).

В неімунних грануломах, які утворюються навколо сторонніх тіл, переважають макрофаги і гігантські клітини. Лімфоцити, плазмоцити, еозинофіли і епітеліоїдні клітини присутні в незначній кількості. У грануломах імунного генезу переважають макрофаги, лімфоцити і плазмоцити. Центр грануломи займають епітеліоїдні клітини, які несуть на своїй поверхні антиген, і багатоядерні клітини типу Пирогова-Ланганса. Серед них зрідка трапляються Т-лімфоцити-супресори. В-лімфоцити займають периферію грануломи.

Розрізняють грануломи з центральним некрозом (ревматизм, туберкульоз, сифіліс) і без центрального некрозу (псевдотуберкульоз).

У більшості випадків структурно-клітинні особливості грануломи виражені не такою мірою, щоб служити опорою для етіологічної діагностики. Ці грануломи називають неспецифічними. При деяких захворюваннях (туберкульоз, сифіліс, склерома, проказа, сап) грануломи набувають специфічних структурно-клітинних особливостей, за сукупністю яких можна з великою долею достовірності з’ясувати етіологію хвороби. Такі грануломи називаються специфічними.

Залежно від рівня метаболізму розрізняють грануломи з низьким і високим рівнем обміну. Перші розвиваються при дії відносно інертних патогенних факторів (вугілля) і побудовані переважно з гігантських клітин. В інших переважають епітеліальні клітини. Причинами їх виступають токсичні речовини (парафінове масло, туберкулін).

Найчастіший наслідок грануломатозного запалення – склероз, тобто фіброзне перетворення грануломи, яке індукується монокінами і самим хвороботворчим агентом. Для туберкульозної грануломи характерний сухий або вологий некроз з утворенням дефекту. В генезі його беруть участь протеолітичні ферменти нейтрофілів і макрофагів і токсини пошкоджуючого агента. Для грибкових пошкоджень характерне нагноєння. В зоні запалення спочатку з’являються нейтрофільні інфільтрати, які відмежовують збудника. Гриби гинуть, а продукти їх розпаду приваблюють макрофаги. Так виникає гранулома з абсцесом у центрі і макрофагальною реакцією на периферії. Гранулома з інтенсивним ростом (туберкульоз, актиномікоз, сифіліс) формує псевдопухлини. Неімунні грануломи можуть розсмоктуватися після усунення причинного фактора.

 

Проліферація.

Даний процес принципово не залежить від типу пошкоджуючого фактора. Механізми репаративної регенерації грунтуються на механізмах фізіологічної, прикладом якої може бути регенерація слизової оболонки матки в постменструальний чи післяродовий період. Проліферативна фаза запалення одночасно є і фазою репаративної регенерації, а тому запалення і регенерація розділяються лише умовно.

Відновлення тканин залежить від тісної взаємодії клітин сполучної тканини між собою (ендотеліоцити, фібробласти, моноцити, макрофаги, лаброцити, лімфоцити), від взаємодії клітин сполучної тканини з міжклітинним матриксом (колагеном, протеогліканами, фібронектином), від взаємодії клітин сполучної тканини з клітинами крові і паренхіматозними елементами на грунті зворотнього зв’язку. Віддалена, короткодистантна і контактна міжклітинна взаємодія здійснюється за участю розчинних медіаторів (цитокінів), нерозчинних чи імобілізованих медіаторів (колаген, фібронектин, протеоглікани), прямих міжклітинних контактів, продуктів розпаду клітин та колагену (активні пептиді, нуклеотиди).

Процес проліферації у вогнищі запалення регулюється речовинами, які можуть стимулюваи (мітогени) чи пригнічувати (кейлони) розмноження клітин. Тканинними джерелами регенераційного матеріалу є камбіальні клітини – родоначальники усіх інших диференційованих клітинних компонентів конкретної тканини. Роль камбіальних клітин різних тканин відіграють стовбурові клітини, які знайдені не тільки в кровотворній системі, але й у кістковій тканині, у сім’яниках, лімфоїдній  тканині та інших. Ці клітини знайдені в органах, що швидко відновлюються, камбіальний шар яких складається не тільки зі стовбурових клітин, але й з клітин-нащадків (наприклад, бласти в органах кровотворення).

Пошкодження тканин викликає інтенсивний поділ стовбурових клітин. Здатність деяких чинників викликати пошкодження, які важко загоюються (рентгенівське опромінення) пов’язане з загибеллю стовбурових, напівстовбурових та камбіальних клітинних елементів. Крім стовбурових клітин усі органи мають і сполучнотканинні елементи (строму), до яких належать фібробласти та гістіоцити. Останні в умовах запалення перетворюються в макрофаги.

Репаративна стадія запалення починається вже на етапі активного поглинання фагоцитами збудника чи пошкоджених тканин. В процесі розвитку запальної реакції клітини-учасники проліферативних процесів можуть відігравати головну або другорядну роль.

В фазі мікроциркуляторних реакцій головними клітинами проліферації є лаброцити. Вони здатні до активної взаємодії з макрофагами, фібробластами, міжклітинним матриксом, згортальною системою крові. Взаємодія цих клітин сприяє виділенню мітогенів. Зокрема, тромбоцити виділяють речовини, що підсилюють проліферацію та хемотаксис фібробластів до вогнища запалення: тромбоцитарний фактор росту фібробластів (PDGF), трансформуючий фактор росту (TGFβ), фактор росту епідермісу та  фібробластів (EGF), пептид, що активує сполучну тканину (CTAP-3). Враховуючи, що лаброцити через гістамін та лейкотрієн В4 впливають на фібробласти, слід вважати, що підготовка репаративної фази запалення починається на самих ранній етапах патологічного процесу. Вплив нейтрофілів на репаративні процеси досить різноманітний. Відомо, що вони виділяють пептид, який активую ріст фібробластів (CTAP-PMN) і лейкотрієн, який активує фібробласти та фактор інгібіції міграції. Результати наукових досліджень довели, що проліферація фібробластів гальмується як надлишком нейтрофілів (гнійне запалення), так і їхнім дефіцитом (лазерне опромінення рани). Обробка міжклітинного матриксу нейтрофільними ферментами (колагеназа, еластаза) сприяє зміні властивостей колагену. Встановлено, що колаген і його пептиди стимулюють хемотаксис макрофагів і фібробластів.

Починаючи з макрофагальної фази запалення головними клітинами, що регулюють реперативні процеси, стають макрофаги. Вони відмежовують вогнище пошкодження від оточуючих тканин, формують нейтрофільно-макрофагальний,  макрофагальний і макрофагально-фібробластичний бар’єр, який передує утворенню грануляційної тканини. Взаємодія макрофагів і фібробластів регулює ріст і інволюцію сполучної тканини, яка грунтується на принципі зворотнього зв’язку між розпадом та продукцією колагену. Продукти розпаду колагену, які утворюються при пошкодженні тканин протеазами, стимулюють хемотаксис макрофагів. Ці клітини фагоцитують продукти розпаду, що викликає їхню активацію і виділення фактора росту фібробластів та індукторів синтезу кколагену. Ці речовини передаються фібробластам, в тому числі за допомогою прямих міжклітинних контактів.

На сьогоднішній день відомі такі фактори:

1.  Індуктори проліферації фібробластів: макрофагальний фактор росту (MDGF), фактор альвеолярних макрофагів (AMDGF), інтерлейкін-1 (IL-1), фактор некрозу пухлин (кахектин). Макрофаги здатні продукувати тромбоцитарні фактори росту (PDGF,  TGFβ);

2.  Індуктори хемотаксису фібробластів: фібронектин, PDGF, TGFβ, IL-1,  кахектин;

3.   Індуктори синтезу колагену: макрофагальний стимулятор ситезу (CEMF),  кахектин, IL-1, TGF.

Взаємодія макрофагів і фібробластів викликає міграцію та прискорену проліферацію фібробластів, їхнє диференціювання, синтез та секрецію колагену та інших компонентів матриксу.

Активну участь у процесах репарації приймають лімфоцити. Серед лімфокінів, що виділяються ними, важливе місце займає Т-клітинний фактор (активує проліферацію клітин та продукцію колагенази), лімфоцитарний хемотаксичний фактор для фібробластів (LDGF-F), колагенсинтезуючий фактор (CPF), В-клітинний інгібітор продукції колагену, фібробласт-інгібуючий фактор (FIF), інгібуючий фактор росту. Виділення γ-інтерферону і α-інтерферону викликає гальмування хемотаксису, проліферацію клітин та синтез колагену. Регуляторна функція лімфоцитів на цьому етапі запалення залежить від взаємодії з макрофагами. Накопичення фібробластів у вогнищі запалення гальмує їхній ріст в результаті зупинки поділу зрілих клітин, які починають біосинтез колагену. Нові клітини вже не включаються в цей процес, внаслідок виснаження ростових факторів (на цьому етапі кількість клітин інфільтрації стає значно меншою), а також завдяки синтезу самими фібробластами при контактній взаємодії інібіторів росту – кейлонів. Встановлено, що фібробласти також синтезують речовини, які здатні стимулювати та інгібувати інші клітини, особливо макрофаги.

Синтез міжклітинного матриксу не є наслідком діяльності лише фібробластів. Ця функція здійснюється кооперативно. Так фібробласти здатні синтезувати колагени 1-го, 3-го, 5-го типів та фібронектин. Останній виробляється також макрофагами. Колагени 1-го, 3-го, 4-го, 5-го, 6-го та 8-го типів синтезуються епітеліальними клітинами печінки, легень та ін. органів, а колагени 4-го та 5-го типів – макрофагами, лімфоцитами та нейтрофілами.

Подальший етап авторегуляції росту сполучної тканини характеризується тим, що функціонально-надлишкові колагенові волокна в фазі рубцювання тісно взаємодіють з цитолемою фібробластів і викликають інгібування синтезу та секрецію колагену. Це також сприяє деструкції мембран фібробластів, руйнує більшість з них, а також викликає перетворення тих, що залишилися, в малоактивні фіброцити. Одночасно з цим активується процес фіброклазії, що передбачає знищення або фагоцитування самими фібробластами колагенових волокон та виділення колагенази. Таке контактне інгібування припиняє ріст сполучної тканини, а потім сприяє її перебудові (ремоделюванню). Ремоделювання сполучної тканини характеризується тим, що в одних ділянках вогнища запалення (функціонально активних) продовжується накопичення волокон, а в інших (функціонально інертних) відбувається лізис, а потім часткова (неповна) інволюція рубця. Активну участь у стимуляції лізису колагену приймають еозинофіли, лімфоцити, макрофаги.

На останньому етапі репаративного процесу у вогнищі запалення дуже важливою є паренхіматозно-стромальна взаємодія. Наприклад, епітелій продукує колагеназу, а стромальні клітини (лімфоцити, макрофаги і фібробласти) секретують фактори індукції та інгібіції регенерації епітелію і м’язів. Елементи колагенів 1-го, 3-го, 4-го, 5-го, 8-го та 13-го типів, протеогліканів і фібронектин впливають на паренхіматозні елементи пошкодженого органа (на функцію та архітектоніку) епітеліальної та м’язової тканини в молочній та підшлунковій залозах, в печінці, в шкірі, в нервовій системі.

Ще одним важливим продуктом репаративного процесу у вогнищі запалення є грануляційна тканина - молода сполучна тканина з великою кількістю судин. Ця тканина заповнює раньову поверхню, виразки шкіри, утворюється при пошкодженні слизових оболонок, внутрішніх органів, при переломах кісток, організації гематом, у вогнищах некрозу чи інфаркту, в ділянці формування запального ексудату, а також при хронічному запаленні. Грануляційна тканина – своєрідний “тимчасовий орган”, який утворюється в ділянці пошкодження з метою виконання певних функцій і зникає після їх виконання.

Функції цієї тканини наступні: механічна (заповнення дефекту), трофічна (регуляція мікроциркуляції, транспорт кисню і поживних речовин, вибіркова фільтрація речовин), морфогенетична (вплив на диференціювання епітелію та м’язової тканини). Проте головною функцією грануляційної тканини вважається захист від неблагоприємних впливів зовнішнього середовища, від інфекції та інтоксикації, інкапсуляція вогнища некрозу та чужорідних тіл, а також відновлення анатомічної та функціональної цілісності тканин шляхом повної чи неповної регенерації.

Слід пам’ятати, що ушкоджена тканина вогнища запалення в період активації проліферативних процесів та високої чутливості до мітогенів стає чутливою до дії канцерогенних речовин. Це є дуже небезпечним фактором у випадку хронічного запалення, яке може спровокувати розвиток пухлини.

Тривалість загоєння рани залежить від віддаленості її країв. Потилежні краї рани при її загоєнні направляються до центру. Механізм з’днання країв рани залежить від діяльності спеціалізованих клітин – міофібробластів, які містять плазму з контрактильними білками, подібно до м’язових клітин. Ці клітини завжди знаходяться на периферії рани і в центрі грануляційної тканини і дуже чутливі до зміни стану оточуючих ткани і парціального тиску кисню. Кінцевий механізм стягування країв рани характеризується синтезом колагену і основної речовини, тобто синтезом фіброзного рубця (колаген надає рубцю міцності).

Процес загоєння вогнища запалення супроводжується збільшенням споживання кисню внаслідок активації метаболічних процесів, а також вуглеводів, жирів, амінокислот, мінеральних солей, води. Процес заживлення тканинного дефекту (особливо, якщо він значний) ставить організм в складні умови, пов’язані з максимальним забезпеченням ділянки репарації всіма необхідними речовинами. Складність цієї вимоги викликана порушенням структури та функції системи мікроциркуляції пошкодженої ділянки. Саме грануляційній тканині, яка багата на судини, відводиться значна роль у процесі заживлення рани. Ріст мікросудин відбувається одночасно з проліферацією фібробластів. Макрофаги в цих умовах виділяють не тільки фактори росту, міграції фібробластів та синтезу колагену, але й синтезують фактор росту судин. Ріст капілярів стимулються деякими лімфокінами, тромбоцитарним фактором росту (PAF), β-трансформуючим фактором росту фібробластів (TGFβ), простагландином Е2. Синхронізація росту фібробластів і судин залежить від їхньої взаємодії. Фібробласти секретують фібронектин і колагени, які також необхідні для регуляції ангіогенезу. Встановлено, що капіляри ростуть в напрямку зменшення концентрації кисню в тканині, що пояснюється необхідністю метаболічного та енергетичного забезпечення клітин. Усунення гіпоксії тканин припиняє ріст судин.

Диференціювання фібробластів, біосинтез, фібрилогенез і фіброгенез колагену, взаємодія волокон з фібробластами, що зумовлює зупинку проліферації, руйнування клітин і фіброклазію, - все це приводить до дозрівання, перебудови і фіброзно-рубцевої трансформації грануляційної тканини, яка починається в глибоких її шарах. В цих умовах утворюються артеріо-венозні анастомози, а більшість капілярів грануляційної тканини починають регресувати. 

 

Роль реактивності у розвитку запалення.

Перебіг запальної реакції залежить від реактивності організму, що визначається станом нервової, ендокринної та імунної систем. Еволюційне формування усіх цих систем, а також судинної, сприяло ускладненню і удосконаленню запалення, як захисної реакції на пошкодження тканини.

 Стан нервової системи визначає ступінь вираженості первинного пошкодження, а також можливості виникнення запалення. Значення цієї системи в динаміці розвитку патологічного процесу підтверджується чисельними випадками виникнення ознак опіку у пацієнтів під впливом гіпнозу. В практиці психіатричної клініки неодноразово виникали випадки розвитку гіперергічного запалення при місцевій дії пошкоджуючого агента за умов маніакального збудження, а під час важкої депресії запальна реакція протікала дуже в’яло.

Зміни нервово-імпульсних та нервово-трофічних впливів на пошкоджену тканину можуть сприяти підсиленню мікроциркуляції. Нейромедіатори і речовини-трофогени, які виділяються при пошкодженні нервових закінчень у вогнищі запалення, здатні впливати на активність фагоцитів, стимулюючи в них вільнорадикальні процеси. Нервовотрофічні впливи визначають ступінь зрілості тканини, її здатність до відновлення білкового складу, біогенезу ультраструктур, проліферацію клітин і міжклітинної речовини. Порушення аферентної інервації підсилює альтеративні процеси і сповільнює репарацію паренхіматозних клітин. Найактивніше проліферативні процеси відбуваються на периферії вогнища запалення тому, що саме там нервові волокна регенерують в першу чергу і анаболічні процеси найактивніші також на периферії. Активну участь в регуляції проліферативно-відновних процесів приймають нейропептиди, особливо опіоїдні пептиди. Стимуляція цими пептидами опіоїдних рецепторів С-волокон зменшує відчуття болю, пригнічує виділення норадреналіну з симпатичних нервових закінчень, припиняє активацію лаброцитів і тромбоцитів, усуває розлади мікроциркуляції, порушення гемостазу, зменшує активність вільнорадикальних процесів, які залежать від катехоламінів.

Вплив ендокринної системи на перебіг запалення доводиться багаточисельними клінічними спостереженнями. Запальна реакція у хворих з гіпертиреозом характеризується бурхливим перебігом, а у хворих з гіпотиреозом – незначними проявами. Гормони кори наднирників мають різний вплив на даний процес. Мінералокортикоїди сприяють розвитку запалення, а глюкокортикоїди пом’якшують його перебіг, що з успіхом використовується у клінічній практиці при лікуванні гіперергічних форм запалення. Доведено, що глюкокортикоїди здатні зменшувати кількість тканинних базофілів (донаторів гістаміну), активувати гістаміназу, зменшувати утворення серотоніну, стабілізувати лізосомальні мембрани лейкоцитів, блокувати лізосомальні ферменти. Глюкокортикоїди сприяють синтезу білків, які блокують утворення простагландинів і лейкотрієнів. Прозапальна дія мінералокортикоїдів викликана їхньою здатність підсилювати ексудацію, прискорювати розмноження клітин, утворення нових капілярів і синтез основної речовини сполучної тканини.

Запалення в процесі філогенезу сформувалося як захисна реакція організму теплокровних особин. Організм захищається від пошкоджуючого агента завдяки відмежуванню пошкодженої ділянки. Навколо вогнища запалення утворюється бар’єр, який пропускає різні речовини лише в одному напрямку (в центр вогнища) завдяки закупорці вивідних кровоносних та лімфатичних судин. У вогнищі запалення створюються неблагоприємні умови для розвитку мікроорганізмів. Але значне пошкодження тканини чи порушення мікроциркуляції може провокувати суттєві розлади метаболізму, значну гіпоксію, загальну інтоксикацію. Запалення є яскравим прикладом патологічного процесу, який відображає одночасне поєднання елементів пошкодження (полому) та протидії організму (міра проти полому), що спрямоване на виживання.

 

ГАРЯЧКА

Гарячка - це типовий патологічний процес, який характеризується зміною терморегуляції і підвищеням температури тіла, незалежно від температури навколишнього середовища. В еволюції гарячка виникла як реакція організму на інфекцію і тому, крім підвищення температури тіла, при цьому процесі спостерігаються й інші явища, характерні для інфекційної патології. Інтоксикація і самоперегрівання створюють складну картину, у якій явища ушкодження сполучаються з захисними реакціями.

Слід відрізняти гарячку від гіпертермії. Остання розвивається внаслідок зовнішнього або внутрішнього розігрівання організму. При гарячці центр терморегуляції перебудовується таким чином, що це дозволяє активно піднести температуру тіла на вищий рівень. При гіпертермії температура тіла підвищується всупереч спробам центру терморегуляції утримати її на нормальному рівні.

У нормі терморегуляція здійснюється рефлекторно. На периферії (шкіра, внутрішні органи) є холодові і теплові рецептори, що сприймають температурні коливання зовнішнього і внутрішнього середовища і з яких надходить інформація в центр теплорегуляції, розташований у гіпоталамусі. Нейрони, що тут знаходяться, володіють і безпосередньою чутливістю як до тепла, так і до холоду. Інтеграція температурних сигналів і температури самого гіпоталамуса формує ефекторні імпульси, що проходять переважно по симпатичних нервах і визначають стан обміну речовин, інтенсивність периферичного кровообігу, тремтіння, задишку. Лихоманка починається зі зміни цього рефлекторного механізму і встановлення температури на іншому, більш високому, рівні.

 

Етіологія гарячки

За походженням розрізняють інфекційні і неінфекційні гарячки. У процесі еволюції гарячка виробилася насамперед як відповідь на проникнення в організм мікроорганізмів і їхніх токсинів. У той же час відомо, що вона може виникнути і потраплянні в організм речовин, що не мають відношення до інфекції, наприклад, при переливанні крові, при введенні білків і ліпідів з метою парентерального харчування.

Пірогенними речовинами називаються такі речовини, що, потрапляючи в організм ззовні або утворившись усередині нього, викликають гарячку. По походженню пірогенні речовини розділяються на екзогенні (бактеріальні, небактеріальні) і ендогенні (лейкоцитарні), а по механізму дії ‑ на первинні і вторинні.

Первинні пірогени, проникаючи в організм, ще не викликають гарячки, а тільки ініціюють цей процес, спонукуючи власні клітини до вироблення спеціальних білкових речовин (вторинні пірогени), що у свою чергу впливають на механізми терморегуляції і приводять до гарячки.

Еволюційно гарячка з’явилася як реакція на проникнення в організм мікробів і їх токсинів, тому вона характерна для інфекційної патології. Мікроорганізми містять у собі пірогенні речовини (зовнішні, екзогенні пірогени). Вони є складовою частиною мікробних токсинів. Найбільше вивчені в цьому плані ендотоксини грамнегативних бактерій. Вони складаються з трьох фракцій - ліпідної, полісахаридної і білкової. Пірогенні властивості має ліпідна фракція (ліпоїд А). Із грамнегативних бактерій вдалося виділити високоочищені пірогени і створити препарати для клінічного застосування - пірогенал, пірексаль, піромен. Діючою речовиною у них є ліпоїд А.    

Інтерес до ендотоксину різко зріс, коли було відзначено, що під його впливом у тварин і в людини полегшується перебіг ряду захворювань, у тому числі пухлин, сифілісу мозку й ін. У зв'язку з цим бактеріальні пірогени стали застосовувати в клініці. Труднощі, однак, полягали в тім, що такі пірогени разом з лихоманкою викликали і явища інтоксикації у виді геморагічного шоку, тромбозу, уражень шкіри по типу феномена Швартцмана і т.д. У зв'язку з цим відпрацьовувалася така технологія одержання пірогену, щоб його позитивна дія (пірогенна, лікувальна) зберігалася, а токсична в той же час усувалася.

Вихідним матеріалом для одержання пірогенів як лікарських засобів послужили грамнегативні бактерії. Вітчизняний препарат пірогенал отриманий з Pseudomonas aerugenosa, швейцарський пірексаль був виділений з Salmonella abortus equi. Для того щоб викликати лихоманку в людини, треба ввести близько 1 мкг пірогенала на 1 кг маси тіла. Температура підвищується через 40 ‑ 90 хв після парентерального введення пірогенала й утримується 6 ‑ 9 годин.

Останнім часом пірогени отримані синтетичним шляхом. При цьому знову було встановлено, що біологічна активність речовини визначається частиною макромолекули, що одержала назву ліпоїд А.

Первинні пірогени можуть утворюватися в самому організмі, незалежно від мікроорганізмів (гарячка при переломі кісток, при переливанні крові, при інфаркті міокарда). Ці "жаронесучі" речовини утворюються при ушкодженні або руйнуванні власних тканин і здійснюють на організм дію, аналогічна дії "справжніх", тобто мікробних пірогенів.

 

Патогенез гарячки

Екзогенні пірогени самі по собі не викликають гарячки, але, потрапивши в організм, стимулюють утворення внутрішніх (ендогенних) пірогенів. Довгий час їх не вдавалося ідентифікувати. Тепер з’ясовано, що це не що інше, як інтерлейкін 1, який виділяється моноцитами, нейтрофілами, макрофагами тканин. Іншими словами, виділення інтерлейкіну 1 - це функція фагоцитуючих клітин. Лімфоцити не спроможні синтезувати його, але вони виділяють лімфокін, який стимулює продукцію інтерлейкіну 1 моноцитами і гранулоцитами. Інтерлейкін 1 впливає на центр терморегуляції через простагландини, він викликає гарячку за кілька хвилин. Екзогенний піроген діє через нього. Є багато мікроорганізмів, котрі не виділяють ендотоксинів, а проте викликають гарячку (збудники грипу, дифтерії, правця). Точний механізм тут не відомий, але, очевидно, спрацьовує загальна закономірність: кожен фагоцитоз стимулює виділення інтерлейкіну 1. Бактерії і віруси активно елімінуються з крові тканинними макрофагами. Вони й індукують виділення інтерлейкіну 1, зокрема в печінці і селезінці, де багато макрофагів.

Неінфекційна гарячка поділяється на два види - гарячка при асептичному запаленні і гарячка при алергії. Патогенез їх однаковий - вони викликаються інтерлейкіном 1. Пусковим механізмом утворення і виділення інтерлейкіну 1 також вважається фагоцитоз: при асептичних запаленнях (інфаркт міокарда, хвороби сполучної тканини, запальні реакції у відповідь на пухлини) - фагоцитоз загиблих і пошкоджених клітин або клітинних фрагментів; при алергіях - фагоцитоз комплексів антиген-антитіло.

Інтерлейкін 1 - білок низької молекулярної маси, який викидається фагоцитуючими клітинами в кровоток і досягає центра терморегуляції. Це дуже могутній стимулятор центра, він викликає гарячку в нанограмових кількостях. У фагоцитуючих клітинах його нема в готовому вигляді, він утворюється в процесі фагоцитозу. Секреція інтерлейкіну 1 не супроводжується загибеллю фагоцитів.

Центр терморегуляції, на який діє інтерлейкін 1, локалізований в передній частині гіпоталамуса біля дна третього шлуночка. Центр відповідає за координацію функцій організму, що мають відношення до теплопродукції і тепловіддачі і підтримують температуру внутрішніх органів (“ядра”) в бажаних межах. Центр терморегуляції складається з декількох анатомічно і функціонально розділених одиниць. Головні з них - термочутлива ділянка (термостат), термоустановочна ділянка (“установочна точка”) і дві ефекторні ділянки - центр теплопродукції і центр тепловіддачі.


 Регуляція температури тіла (за М.И.Лоурин, 1985).

 

Термостат - це ділянка мозку, яка вимірює температуру тіла. Нейрони цієї ділянки прямо реєструють температуру артеріальної крові, яка протікає через головний мозок, отримують сигнали з терморецепторів шкіри і з терморецепторів, закладених у внутрішніх органах. Функція термостата - аналізувати температурну сигналізацію, безперервно визначати середню температуру внутрішніх органів і передавати ці дані на “установочну точку”.

“Установочна точка” - це група нейронів, яка визначає необхідну на даний момент (референтну) температуру тіла. У відповідності з рівнем бажаної температури “установочна точка” перебудовує центри теплопродукції і тепловіддачі таким чином, щоб довести фактичну температуру тіла до бажаної. Наприклад, якщо “установочна точка” визначає, що температура тіла нижча за бажану, то вона активує центр теплопродукції і пригнічує центр тепловіддачі, а при збільшенні температури тіла - навпаки.

Центр теплопродукції регулює тепло шляхом підвищення загальної метаболічної активності, насамперед у скелетних м’язах. При зниженні температури тіла в холодному середовищі спочатку виникає так званий терморегуляторний м’язовий тонус, під час якого збільшується продукція тепла скелетними м’язами. Підвищення тонусу суб’єктивно не відчувається і позначається терміном “нескоротливий термогенез”. Він перебуває під контролем симпатичної нервової системи. Якщо нескоротливий термогенез не може дати достатньої кількості додаткового тепла, щоб підтримати нормальну температуру тіла внутрішніх органів, починається м’язове тремтіння, тобто скоротливий термогенез. Це - мимовільні ритмічні скорочення м’язової мускулатури, які здатні підвищити швидкість метаболізму у 5 разів. Оскільки під час тремтіння на механічну роботу йде лише невеличка частина утвореної енергії, то більшість її звільнюється в формі тепла. Температура тіла зростає.

Істотну роль у підтриманні температури тіла відіграє печінка. На долю цього органа припадає в звичайних умовах до 30 % утвореного тепла.

Центр тепловіддачі регулює обмін тепла шляхом випаровування, радіації, кондукції і конвекції.    Інтерлейкін 1 діє на чутливі нейрони термостата, внаслідок чого змінюється їх чутливість до холодових і теплових сигналів: до холодових - наростає, а до теплових - знижується. В цих умовах нейрони “установочної точки” сприймають температуру внутрішніх органів як низьку і настроюються на вищу. Так починається гарячка. Функцію медіаторів передачі інформації з нейронів термостата на нейрони “установочної точки” виконують простагландини.    

Стадії гарячки

Виділяють три стадії гарячки – підвищення (st. incrementi), високого стояння (st. fastigi) і зниження температури (st. decrementi). У першій стадії температура тіла підвищується, у другій— утримується якийсь час на підвищеному рівні, у третій  — знижується до вихідного рівня.

 

1. Стадія підвищення температури тіла. Характерною особливістю цієї стадії  є переважання теплопродукції над тепловіддачею (А>Б). Не треба думати, що в цьому періоді втрачається контроль над регуляцією тепла. Навпаки, референтна температура “установочної точки” активно зміщується вгору, і всі механізми теплопродукції і тепловіддачі перебудовуються таким чином, щоб утримати температуру тіла на вищому рівні. Перш за все, обмежується тепловіддача, і цей механізм має вирішальне значення. Звужуються периферичні судини, зменшується приплив теплої крові до периферичних тканин, зменшується потовиділення і випаровування. Крім того, блокуються всі інші шляхи віддачі тепла – радіація, кондукція, конвекція. Відбувається скорочення м'язів волосяних цибулин, що збільшує теплоізоляцію і як результат – поява "гусячої шкіри".

Збільшення теплопродукції досягається в результаті активізації обміну речовин у м'язах (скорочувальний термогенез) на тлі підвищеного тонусу м'язів і м'язового тремтіння. М'язове тремтіння пов'язане зі спазмом периферичних судин. Через зменшення припливу крові температура шкіри знижується іноді на кілька градусів. Терморецептори збуджуються, виникає відчуття холоду – остуда. У відповідь на це центр терморегуляції посилає еферентні імпульси до рухових нейронів – виникає тремтіння.

Одночасно з цим підсилюється і нескорочувальний термогенез, тобто утворення тепла в органах, таких як печінка, легені, мозок. Це є результатом трофічної дії нервів на тканину, унаслідок якого активуються ферменти, збільшуються споживання кисню і вироблення тепла. У розбалансуванні теплового гомеостазу визначеальну роль можуть грати також гуморальні фактори. Відомо, що деякі бактеріальні токсини мають здатність роз'єднувати окислювання й окисне фосфорилювання і тим самим сприяти утворенню тепла. Цей додатковий термогенез може прискорити підвищення температури в I стадії лихоманки.

2. Температура тіла зростає до того часу, поки не досягне референтної температури “установочної точки”. На цьому рівні вона залишається певний час (години, дні), тобто настає стадія високого стояння температури. При цьому теплопродукція знову приходить у рівновагу з тепловіддачею (А = Б), хоча при більш високій, ніж у нормі, температурі. Хворий відчуває прилив тепла (жар). Підвищується не тільки температура внутрішніх органів, але й температура шкіри.

Підтримка температури на підвищеному рівні зумовлюється  тим, що під впливом лейкоцитарного пірогена змінюється “установочна точка” центра терморегуляції. На цьому рівні відновляється механізм підтримки сталості температури з характерними коливаннями ранком і ввечері, амплітуда яких значно перевищує таку в нормі.

Новий рівень температури, її коливання протягом доби визначаються рядом факторів, серед яких вирішальне значення має кількість пірогенів і чутливість до них центрів терморегуляції. Крім того, має значення потужність системи віддачі тепла, точність і надійність функціональної і трофічної іннервації, утворення речовин-роз'єднувачів,  і, нарешті, наявність в організмі енергетичного запасу матеріалу, насамперед жиру. У виснажених людей інфекційні хвороби можуть протікати без гарячки. У дітей вона розвивається швидко, у старих – повільно,  до невисокого рівня.

За ступенем підйому температури тіла в другій стадії розрізянють такі види гарячки:

а) субфебрильна - до 38 0С;

б) помірна - 38-39 0С;

в) висока - 39-41 0С;

г) гіперпіретична - понад 41 0С.

 

3. Стадія зниження температури. Після припинення дії пірогенів центр терморегуляції повертається у попередній стан, установочна точка температури опускається до нормального рівня. Тепло, що нагромадилося в організмі, виводиться в результаті розширення судин шкіри, появи рясного потовиділення і частого дихання.

Зниження температури може бути поступовим, літичним (протягом декількох діб) або швидким, критичним. В останньому випадку може відбутися занадто різке розширення судин, а в поєднанні з інтоксикацією може наступити небезпечний для життя колапс.

Критичне (А) і літичне (Б) зниження температури тіла  в третій стадії гарячки

 

Типи температурних кривих.

Динаміку зміни температури тіла під час гарячки можна зобразити у вигляді температурної кривої. Температурна крива при лихоманці завжди складається з трьох частин – підйому, високого стояння і зниження, але кожна з них, як і крива в цілому може мати свої особливості, що інформують лікаря про стан хворого і мають диференційно-діагностичне значення. Характер її залежить від особливостей збудника і від реактивності організму

На характер температурної кривої можуть впливати біологічні особливості збудника, наприклад циклічність його розвитку в крові. У цьому відношенні показова температурна крива при малярії – інтермітуючого типу (febris intermittens). Так, при триденній малярії (malaria tertiana) приступи лихоманки виникають через день, відповідно до чого температура різко підвищується й утримується на висоті в період від 30 – 60 хв до 2 – 3 год, а потім повертається до вихідного рівня і навіть може бути нижче його.

Залежність температурної кривої від збудника добре простежується також на прикладі лихоманки при поворотному тифі (febris recurens). Спірохета Обермейера при цьому фагоцитується макрофагоцитами і розмножується в них. В міру нагромадження в клітинах спірохети проривають бар'єр мононуклеарних фагоцитів і заповнюють кров. Цьому сприяє черговий приступ лихоманки, що продовжується 6 ‑ 8 днів, після чого температура критично знижується і настає період апірексії, що також триває 6 ‑ 8 днів. Приступи можуть повторюватися.

Динаміка температурної кривої при поворотному тифі. Суцільна лінія – температура, пунктирна ‑ пульс

 

Постійна гарячка (febris continua) відзначається тим, що температура весь час тримається на високому рівні і коливання між ранішніми і вечірніми показниками не перевищують 1 0С (початковий період черевного тифу, висипний тиф, крупозна пневмонія)..

Температурна крива постійного типу

 

Для послаблюючої гарячки (febris remittens) теж характерна постійна висока температура, але коливання між ранішніми і вечірніми показниками більші за 1 0С (вірусні інфекції, сепсис, друга половина перебігу черевного тифу). При сепсисі добові коливання температури досягають 2 ‑ 3°С. Це –гарячка виснажуючого типу (febris hectica). Хвилеподібна гарячка (febris undulans) характерна для бруцельозу


Типи температурних кривих: А - постійна температура, Б - послаблююча, В - переміжна, Г - поворотна.

Гарячкові біоритми залежать не тільки від збудника хвороби, але і від організму хворого, від здатності його імунної системи відповідати на антигенні стимули, від стану нервової й ендокринної системи, обміну речовин. Слід зазначити, що в зв'язку з застосуванням антибіотиків і інших препаратів, температурні криві в значній мірі втратили свою типовість.

Гіпертермія і її відмінність від гарячки.

Від гарячки варто відрізняти перегрівання або гіпертермію. У цих випадках однаковий тільки кінцевий результат, що виявляється підвищенням температури тіла. Механізм цих станів не тільки різний, але прямо протилежний. По-перше, при перегріванні відсутній вплив пірогенної речовини, а підвищення температури тіла є результатом або зовнішніх впливів, що обмежують тепловіддачу, або первинного порушення роботи гіпоталамуса і терморегуляційного центра. Перегрівання організму в результаті затримки тепла в організмі спостерігається на виробництвах з високою температурою навколишнього середовища або в районах з жарким кліматом. У цих випадках йому сприяє посилення теплопродукції в зв'язку з м'язовою роботою.

Компенсація при перегріванні полягає в подоланні труднощів з виділенням тепла і збереженням теплового гомеостазу. Тому що при температурі навколишнього середовища близько 33°С віддача тепла випромінюванням і конвекцією практично припиняється, тому цей процес може здійснюватися тільки шляхом випаровування поту і вологи з дихальних шляхів. Однак при високій вологості навколишнього повітря це також стає неможливим, усі компенсаторні механізми виявляються неефективними, і температура тіла підвищується, однак цей стан не є гарячкою.

Температура тіла може підвищуватися і без впливу факторів зовнішнього середовища у результаті первинного порушення роботи терморегуляційного центру. Такі випадки спостерігаються при патології головного мозку, пухлинах, травмах, крововиливах, інфекціях і т.д., що відомо в клініці як "гіпертермічний синдром".

 

Гарячка як комплексна температурна і нетемпературна реакція на інтерлейкін-1.

Гарячка ‑ патологічний процес, у який втягується не тільки система терморегуляції, але й інші системи, насамперед імунна. Це стає зрозумілим, якщо врахувати, що лихоманка в еволюції виникла як реакція на інфекцію. Звертає на себе увагу також зв'язок між гарячкою і запаленням. Можна навіть сказати, що гарячка, імунітет (алергія) і запалення являють собою своєрідну тріаду, що визначає відповідь на дію мікроорганізму (відповідь "гострої фази"). Зв'язок між цими трьома реакціями настільки тісна, що окремо вони не існують, а розвинувшись, підтримують один одного.

Коли в організм проникає мікроорганізм і з нього звільняється токсин (він же піроген), на останній реагують макрофаги, які у відповідь на цей специфічний стимул виробляють і виділяють інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Для нього, крім терморегуляційного центру, існує багато інших мішеней, у тому числі системи, відповідальні за імунітет і за запалення.

 

Як видно, ІЛ-1 діє на лімфоцити Т и В, стимулюючи їх до поділу і вироблення антитіл, а також лімфокінів. Друга мішень ІЛ-1 ‑ гепатоцити, що у відповідь на стимул синтезують і секретують у кров різні білки, у тому числі церулоплазмін, С-реактивний білок, фібриноген і т.д. Фібробласти реагують проліферацією, синтезом колагену, простагландинів. Ендотеліоцити в цій ситуації більше виробляють факторів коагуляції, простагландинів. Є мішені, що на ІЛ-1 реагують інакше. У м'язах спостерігається протеоліз, у хондроцитах підсилюється продукування колагенази і руйнується хрящова тканина.

У мозку й у цереброспінальній рідині при лихоманці збільшується кількість бета-ендорфіну. З цим зв'язують появу сонливості, марення, що спостерігаються при лихоманці. Болі в м'язах і суглобах теж пояснюються дією ІЛ-1.

 

Зміни в органах і системах при гарячці.

Крім розладів терморегуляції, при лихоманці спостерігається і цілий ряд інших, нетемпературних змін, у тому числі порушення обміну речовин, серцево-судинної і дихальної систем, секреторних і екскреторних функцій. Виникає цілий комплекс явищ, і важко розрізнити, яке з них залежить від впливу пірогену, інтерлейкіну-1 і безпосередньо від хвороби (пневмонія, інфаркт, гепатит), при якій виникла лихоманка.

Найбільш виражені зміни при гарячці спостерігаються в системі кровообігу. За правилом Лібермейстера, підвищення температури на 1°С супроводжується прискоренням пульсу на 8 – 10 ударів. Оскільки локальне зігрівання вузла – водія ритму серця – супроводжується почастішанням скорочень серця, то саме цим і пояснюють тахікардію при гарячці. Крім того, має значення підвищення тонусу симпатичних нервів. Ударний і хвилинний обєм крові збільшуються. У I стадії гарячки артеріальний тиск може підвищуватися, відбувається звуження судин шкіри і їхнє розширення у внутрішніх органах. У III стадії при критичному зниженні температури може наступити колапс унаслідок різкого зниження тонусу артерій.

Слід зазначити, що тахікардія при гарячці відмічається не завжди. При деяких інфекційних захворюваннях температура підвищується й у той же час спостерігається брадикардія. Прикладом цього є черевний і поворотний тиф – захворювання, що протікають із сильною інтоксикацією, коли серце реагує не стільки на високу температуру, скільки на дію токсичних речовин екзогенного й ендогенного походження.

Зовнішнє дихання у I стадії гарячки трохи сповільнюється. Надалі, при досягненні максимальної температури, дихання почащується, іноді в 2 – 3 рази. Оскільки при цьому глибина дихання зменшується, то легенева вентиляція істотно не змінюється. Порушення частоти дихання є наслідком підвищення температури головного мозку, що викликає почащення дихання (поліпное).

Система травлення при гарячці також піддається значним змінам – пригнічується відділення слини (язик сухий, обкладений), зменшується кількість і знижується кислотність шлункового соку, погіршується апетит. Гальмується активність травних ферментів. Спостерігається зниження секреції панкреатичного соку і жовчі. Виникає атонія кишок, запор і метеоризм. Однак вираженість цих явищ неоднакова й у значній мірі залежить від характеру захворювання. Наприклад, при грипі ці зміни менш виражені, ніж при черевному тифі.

Гарячка супроводжується змінами ендокринної системи – активізується система гіпофіз – наднирникові залози, спостерігаються ознаки стресу. При інфекційній гарячці підсилюється викид гормонів щитовидної залози, що забезпечує підвищення основного обміну.

У центральній нервовій системі спостерігаються зміни процесів збудження і гальмування. На електроенцефалограмі з'являється повільний альфа-ритм, характерний для гальмування кори великого мозку. При введенні пірогенів у людини можуть відмічатися безсоння, почуття розбитості, втома, головний біль. При інфекційних захворюваннях усі ці явища протікають значно важче: із втратою свідомості, маренням, галюцинаціями. Оскільки ці явища спостерігаються і при помірному підвищенні температури, то вони, мабуть, зв'язані не стільки з підвищенням температури, скільки з інтоксикацією.

Основний обмін при гарячці підвищений, хоча прямий зв'язок між активізацією обміну і підвищенням температури відсутній. Азотний баланс при ряді інфекційних захворювань стає негативним. Для гарячки характерна зміна водно-електролітного обміну. У I стадії спостерігається збільшення діурезу внаслідок підвищення артеріального тиску і припливу крові до внутрішніх органів. В II стадії, у результаті посилення продукування альдостерону, у тканинах затримується натрій, а отже і вода. Діурез зменшений. У III стадії збільшується виведення хлоридів, у тому числі натрію хлориду, вода "залишає" тканини, збільшується кількість сечі і поту.

 

Біологічна роль гарячки

При гарячці, як і при інших типових патологічних процесах, шкідливі і корисні фактори знаходяться в нерозривному зв'язку. Підвищена температура перешкоджає розмноженню багатьох збудників – коків, спірохет, вірусів. Репродукція вірусу поліомієліту при 40°С різко пригнічується. Багато мікроорганізмів здатні розмножуватися при температурі 40°С, але при цьому втрачають стійкість до лікарських препаратів. Так, чутливість туберкульозної палички до дії стрептоміцину при 42°С приблизно в 100 разів вище, ніж при 37°С.

Гарячка позитивно впливає на цілий ряд функцій організму: зростає інтенсивність фагоцитозу, стимулюється вироблення антитіл, збільшується вироблення інтерферону. Штучне пригнічення гарячки приводить до зниження в крові кількості нейтрофільних лейкоцитів, до зниження функцій макрофагальних елементів.

Звертає на себе увагу зв'язок між гарячкою і запаленням. Макрофагоцити не тільки поглинають і знешкоджують бактерії, але і синтезують пірогени (ІЛ-1). Якщо ще врахувати, що макрофагоцити разом з лімфоцитами беруть участь у процесі вироблення антитіл (клітинна кооперація), то зв'язок між лихоманкою, імунітетом і запаленням стає більш очевидним.

У позитивному впливі гарячки на перебіг основного захворювання велике значення належить стресу (активізація гіпоталамо–гіпофізарно – наднирникової системи), що підвищує неспецифічну резистентність організму.

Негативна роль гарячки полягає в тому, що вона веде до значного зростання основного обміну (10-12 % на 1 0С) і до збільшення потреби в кисні. Різко зростає катаболізм білків, особливо при інфекційних гарячках. Розвивається негативний азотистий баланс як результат інтоксикації, запальних і дистрофічних змін у тканинах (токсигенний розпад білка). Порушуються функції органів.    

Захисно-пристосувальні реакції організму, що мобілізуються при гарячці, яка супроводжує інфекційне захворювання, можуть бути в значній мірі знецінені розвитком інтоксикації й ушкодженням життєво важливих органів. У цих випадках підвищення температури може привести до негативних наслідків, тому що при гарячці ряд органів функціонують з додатковим навантаженням, у першу чергу серце і судини. При недостатності кровообігу підвищення температури може викликати важкі стани, які варто усунути.

Розробляючи тактику лікувальних заходів при гарячці і виходячи з конкретної ситуації, лікар повинний вирішити, що в картині хвороби "є результат ушкодження і що є результат протидії організму даному ушкодженню" (И. П. Павлов).

 

Застосування гарячки в медицині.

Лікувальне застосування гарячки одержало поширення завдяки випадковим спостереженням. Одеський лікар А. С. Розенблюм (1876) помітив, що стан хворих сифілісом поліпшувався, коли вони захворіли поворотним тифом. Надалі зараження поворотним тифом, а частіше малярією, стали застосовувати для лікування пізніх стадій сифілісу.

В даний час з цією метою використовують високоочищені препарати пірогенів – пірогенал, піріфер. Піротерапія при лікуванні сифілісу ефективна внаслідок того, що на пізніх стадіях цієї хвороби збудник знаходиться в головному мозку, доступ у який закритий для лікарських препаратів і антитіл, тому що вони не мають здатність проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр. При підвищенні температури тіла проникність його збільшується, підвищується загальна й імунна реактивність організму, що полегшує лікування хворого.

Стан гарячки використовують не тільки при лікуванні сифілісу, але і при інших інфекційних захворюваннях. Позитивний результат був отриманий при лікуванні кістково-суглобового туберкульозу, у випадку коли піротерапію застосовували в поєднанні зі специфічними антимікробними засобами. Піротерапія ефективна і при гіпертонічній хворобі ниркового генезу, тому що розширення судин органів черевної порожнини, яке  виникає при її використанні, викликає підвищення кровотоку в нирках і зниження загального артеріального тиску.

В даний час з тією же метою в клініці застосовують інтерлейкін-1. Перевага останнього в порівнянні з пірогенами мікробного походження полягає в тому, що він не здійснює токсичної дії, як пірогени, а сприяє розвиткові гарячки, тому що сам він не виробляється в організмі.

 

ПУХЛИНИ

         У структурі захворюваності і смертності населення світу злоякісні пухлини посідають друге місце після серцево-судинних недугів. Помітна тенденція до росту онкологічної патології. Пухлина - це типовий патологічний процес у вигляді розростання тканини, яке характеризується потенційною безмежністю і нерегульованістю росту, а також атиповістю структурних елементів.

Рак центрального бронха

 

Властивості пухлин

         Універсальною і обов’язковою властивістю всіх пухлин - доброякісних і злоякісних - є їх здатність до необмеженого росту. Це основна ознака будь-якої пухлини. Безконтрольна надмірна проліферація пухлинних клітин зовсім не означає, що вони діляться швидше, ніж гомологічні клітини здорової тканини. Навпаки, деякі здорові тканини ростуть значно швидше, ніж найзлоякісніша пухлина, наприклад ембріональні клітини, регенеруюча печінка. Отже, не швидкість поділу і росту, а характер його відрізняє проліферацію пухлинних і нормальних клітин.

Безмежність росту пухлинних клітин полягає в тому, що вони не здатні вичерпати ресурс поділу. Роботами Хейфліка з'ясо­вано, що у кожній клітині закладена генетична програма, яка обмежує кількість її поділів. Наприклад, фібробласти, взяті від здорового новонародженого і перенесені на культурне середовище, можуть дати максимум 50 подвоєнь маси, а потім перестають діли­тися і гинуть. Це число називають лімітом Хейфліка. Що стосуєть­ся пухлинної клітини, то вона внаслідок генної соматичної мута­ції втрачає цю обмежуючу програму і починає ділитися безмежно, уникаючи старіння. В рамках організму-господаря пухлинні клітини будуть ділитися аж до його смерті. Якщо такі клітини із живого організму перенести на інший того ж виду (трансплантувати) , то вони приживуться і знову будуть ділитися до смерті організму-реціпієнта. Якщо ж ці клітини перенести на поживне середовище, то й там вони будуть ділитися нескінченне число разів, тобто вони стають непідвладними правилу Хейфліка. Ця здатність пух­линних клітин до безмежного поділу домінантно передається на­ступним клітинним поколінням.

Життя пухлинних клітин можна підтримувати штучно. Для цього існують два методи: трансплантація - перещеплення пухлини від однієї тварини до іншої того ж виду і експлантація - культивування пухлинних клітин на поживному середовищі. Пухлина, яка довгий час підтримується методом трансплантації чи експлантації, називається пухлинним штамом. Перший трансплантаційний штам створений у 1905 р. (карцинома Ерліха у мишей), перший експлантаційний - у 1950 р. (клітини Hela - рак шийки матки).

Пухлинній клітині притаманна ще одна риса - нерегульованість росту. На рівні цілого організму клітинний ріст контролюється нервовою та ендокринною системами, а на місцевому рівні - мітогенами і кейлонами. Пухлинна клітина виходить з-під цього контролю, тобто проявляє автономність, незалежність росту. Зрозуміло, що ця автономність не абсолютна, але тою чи іншою мірою характерна для всіх пухлин. Якщо пухлина частково зберігає здатність піддаватися контролюючому впливу гормонів, то її називають гормонозалежною, а якщо вона повністю втрачає цю здатність - гормононезалежною. Автономність зовсім не означає, що пухлина втратила будь-які зв’язки з організмом. Ці зв’язки стали іншими. Їх можна охарактеризувати як стосунки між організмом - господарем і тканиною - паразитом.
         Третя відмінна риса пухлинних клітин - анаплазія, під якою розуміють стійку дедиференціацію їх, втрату характерної для нормальних клітин здатності утворювати специфічні тканинні структури або продукувати специфічні речовини. Іншими словами, це повернення до ембріонального стану, це спрощення структурно-хімічної організації. Пухлина виникає з однієї материнської клітини, яка зазнає генної мутації.

Від спільного нормального предка пухлинні клітини відрізняються за багатьма параметрами. Ця відмінність стосується структури клітин та їх органоїдів, метаболізму, специфічних властивостей і функцій. Тому виділяють морфологічну, біохімічну, фізико-хімічну, імунологічну і функціональну анаплазію.

Суть морфологічної анаплазії зводиться до появи тканинної, клітинної і субклітинної атиповості. Пухлинним клітинам властивий поліморфізм - вони набувають як менших, так і більших розмірів, а також не властивої нормальним клітинам форми.

Злоякісна меланома. Поліморфізм клітин

 

Співвідношення між ядром і цитоплазмою зсувається на користь ядра за рахунок його збільшення. Спостерігається багатоядерність, гіперхроматоз ядер внаслідок нагромадження у них нуклеїнових кислот, збільшення кількості ядерець і міграція їх у цитоплазму.

 

Епідермальний рак. Багатоядерність і гіперхроматоз ядер пухлинних клітин

 

Із субклітинних структур найбільших змін зазнають мітохондрії. Кількість і розміри їх зменшуються, мембрани стоншуються, кристи також стоншуються і зникають. На тканинному рівні спостерігаються зміни розмірів і форми структур, утворених пухлинними клітинами. Це стосується, наприклад, залозистих фолікулів в аденокарциномах і вогнищ окостеніння в остеосаркомах.

Бронхіолоальвеолярна карцинома (карцинома терміальних бронхіол)

 

Остеосаркома

 

Іноді пухлина повністю втрачає морфологічні ознаки, які вказували б на походження її з певної диференційованої тканини.

Біохімічна анаплазія - це особливості метаболізму пухлинних клітин, зумовлені змінами їх генетичного апарату. Канцерогени  можуть не тільки порушувати процес мітозу і запускати механізми безмежного поділу, але і пригнічувати або розгальмовувати інші гени. Внаслідок цього стає іншим ферментний спектр пухлинних клітин. Виникає внутрішньоклітинний дисферментоз – одні ферменти загальмовуються, зате інші активуються або починають синтезува­тися зовсім нові речовини, яких у нормальних клітинах не було. Всі пухлини, піддаючись прогресії, починають ставати схожими одна на одну за ферментним набором, незалежно від того, з яких клітин вони походять. Уніфікація ізоферментного спектра пухлин незалежно від їх гістогенезу є характерним проявом малігнізації.

В пухлинах втрачається специфічність набору ізоферментів. Розвивається так зване ізоферментне спрощення: кількість ізоферментів зменшується, а їх набір стає приблизно однаковим для пухлини будь-якого походження. Ізоензимна перебу­дова іде в напрямку збільшення тих ферментів, які властиві ембріональним тканинам. Зворотне явище (ізоензимне ускладнення) буває рідше.

Найхарактерніші біохімічні властивості пухлинних клітин сто­суються обміну білків і обміну вуглеводів. Особливостями білкового обміну пухлинних клітин є: а) активація синтезу нуклеїнових кислот; б)  збільшення синтезу білків, передусім тих, що забезпечують мітози і ріст пухлини; в) активація ДНК-полімераз, особливо тих, що синтезують ДНК не тільки на інтактних, але й на пошкоджених матрицях; г) зниження катаболізму білків; навпаки, пухлина захоплює амінокислоти з інших органів для побудови власних білків („пухлина - це пастка для азоту”).

Істотно відрізняються від норми обмін вуглеводів і енергетика пухлинних клітин. У нормальних клітинах головним джерелом енер­гії служать анаеробні і аеробні процеси розпаду вуглеводів - гліколіз і дихання. Утворена енергія акумулюється у вигляді АТФ. В аеробних умовах нормальна клітина забезпечує себе енергією переважно за рахунок більш вигідного аеробного розщеплення глю­кози, а в анаеробних умовах вимушено переходить на гліколіз. Як­що ж кисню достатньо, то гліколіз пригнічується диханням (ефект Пастера). Пухлинна клітина також забезпечує свої потреби в енергії рахунок гліколізу і дихання, але співвідносне значення цих про­цесів інше.

Пухлини мають характерні особливості енергетичного метаболізму. Це, передусім, активація анаеробного гліколізу і головних ферментів, які його забезпечують, - піруваткінази, гексокінази, фруктокінази а також наявність аеробного гліколізу, до якого нормальні тканини не здатні (окрім лейкоцитів, сперматозоїдів). Характерне пригнічення дихання гліколізом (ефект Кребтрі), точніше потужною системою гліколітичних ферментів, які перехоплюють суб­страти (неорганічний фосфор, коферменти).

 

Серед фізико-хімічних особливостей пухлинних клітин слід виділити такі: ацидоз внаслідок нагромадження молочної кислоти, внутрішньоклітинну гідратацію, нагромадження іонів калію, підвищення електропровідності, зменшення в’язкості колоїдів, збільшення негативного заряду мембран, зменшення їх поверхневого натягу.

Під імунологічною анаплазією розуміють зміни антигенних властивостей пухлинної клітини. Ці зміни - результат перебудови білкового обміну. Відомо, що кожна тканина синтезує специфічний для неї набір антигенів. В пухлині цей набір змінюється. Розрізняють антигенне спрощення і антигенне ускладнення. Антигенне спрощення характеризується тим, що число антигенів, які синтезує пухлинна клітина, зменшується в кілька разів. Антигенне ускладнення проявляється антигенною дивергенцією і антигенною реверсією. Антигенна дивергенція полягає в тому, що пухлинні клітини починають синтезувати не властиві відповідним здоровим клітинам антигени, але ці антигени синтезуються іншими клітинами.

Наприклад, пухлина печінки може синтезувати антигени селезінки або нирок. Антигенною реверсією називають синтез пухлиною ембріональних антигенів. Рак печінки людини синтезує a -фетопротеїн, який служить тестом для його діагностики. По мірі озлоякіснення пухлини вона починає синтезувати антигени, характерні для все більш ранніх етапів внутрішньоутробного розвитку.

Функціональна анаплазія проявляється втратою або спотворенням виконуваної клітиною функції. У пухлинних клітинах щитовидної залози може знижуватися або підвищуватися синтез тиреоїдних гормонів аж до виникнення мікседеми чи тиреотоксикозу. В гепатомі перестає кон’югуватися білірубін. В деяких випадках пухлини починають синтезувати не властиві їм продукти. Наприклад, пухлини легень і бронхів можуть синтезувати гормоноподібні речовини.

 

Етіологія пухлин

         Пухлини викликаються фізичними, хімічними і біологічними агентами, які називаються канцерогенами. Понад 75 % ракових захворювань у людей спричинені факторами зовнішнього середовища і в першу чергу - хімічними сполуками. Першими експериментальними доказами канцерогенності хімічних речовин стали досліди Ямагіва та Ішікава (1915). Їм вдалося індукувати рак шкіри вуха кролика шляхом нанесення кам’яновугільної смоли протягом 15 місяців.

Хімічні канцерогени дуже розповсюджені у навколишньому середовищі, більшість із них має антропогенне походження. В той же час ми не повинні гіперболізувати їх роль у патології людини. Лише коло 100 сполук і виробничих процесів визнано канцерогенними для людей.

За хімічною структурою хімічні канцерогени поділяють на кілька груп. Найважливіші з них такі: а) поліциклічні ароматичні вуглеводні; б) ароматичні аміни і аміди; в) нітрозаміни і нітрозаміди.

До першої групи належить понад 200 речовин з трьома і більше бензольними кільцями. Лише одну із них, а саме - 3,4-бензпірен зараховано до таких, що здатні викликати рак у людей.

Решта викликає пухлини тільки в експериментальних тварин. Канцерогенів цієї групи найбільше в тютюновому димі, відпрацьованих газах автотранспорту, в димі доменних печей, асфальті, відходах хімічних виробництв, у в’ялених і пересмажених продуктах.

 

Речовини з поліциклічною структурою проявляють насамперед місцеву канцерогенну дію. Якщо в експерименті їх наносити на шкіру, виникає рак, якщо вводити під шкіру, виникає саркома. Поліциклічні ароматичні вуглеводні виділяються з організму різними органами, тому виникають пухлини цих органів - нирок, шкіри, молочних залоз.

Друга група канцерогенів - це переважно азобарвники (моноазобензол, 2-нафтиламін, бензидин). Ці речовини використовуються для забарвлення натуральних і синтетичних волокон, в поліграфічній промисловості, косметиці, кольоровій фотографії, для синтезу лікувальних речовин, інсектицидів. Канцерогенна дія їх проявляється в печінці, сечовому міхурі, кишечнику, нирках.

Нітросполуки (нітрозаміни і нітрозаміди) використовуються як антиоксиданти, пестициди, розчинники фарб, напівпродукти при синтезі барвників, ліків і полімерів. Канцерогенність їх для людини не доведена, але експериментальні дані викликають онкологічну настороженість. Доведена можливість синтезу нітросполук у шлунково-кишковому тракті людини з нітритів, нітратів, окислів азоту. Нітрити широко використовуються як консерванти харчових продуктів.

Практично всі хімічні речовини самі по собі не канцерогенні. Вони набувають цих властивостей після того, як потраплять в організм і зазнають метаболічних перетворень. Звідси сформувалося уявлення про так звані кінцеві канцерогени, які викликають точкові мутації в певних позиціях ДНК. Якщо ці мутації стосуються трансформуючих генів, тобто онкогенів, то запускається ланцюг подій, які приводять до малігнізації.    

До фізичних канцерогенів належать іонізуючі і в меншій мірі - ультрафіолетові промені. Іонізуючі промені діють не прямо, а через утворення високоактивних вільних радикалів, які порушують структуру ДНК. Ультрафіолетові промені перешкоджають її репарації.

Існує багато біологічних факторів, які спроможні викликати пухлинний ріст. Найбільшу групу складають віруси. Отримані незаперечні докази вірусного походження багатьох пухлин у тварин - саркоми Рауса у курей, фіброми і папіломи Шопа у кроликів, раку молочної залози у мишей (вірус передається через молоко). Кількість відомих на сьогодні пухлин у людей, які безсумнівно викликаються вірусами, невелика - лімфома Беркіта, назофарингеальний рак, рак шийки матки.

Віруси, що викликають пухлини, називаються онкогенними. Вони поділяються на дві групи залежно від молекулярної структури генома - РНК-вмісні і ДНК-вмісні. Головну групу складають РНКомні онкогенні віруси, які входять до групи ретровірусів. Їх спільною характеристикою є те, що вони мають геном у вигляді одноланцюгової РНК, а також фермент РНК-залежну ДНК-полімеразу (зворотну транскриптазу, ревертазу). Суть вірусіндукованого канцерогенезу зводитьтся до того, що онкогенні віруси вносять в інфіковану клітину свій геном, до складу якого входить трансформуючий ген - вірусний онкоген. Продукт його діяльності (онкобілок) розпочинає трансформацію клітини і підтримує її в трансформованому вигляді. Ретровіруси - не головна причина людських раків, але вони вказують шлях до розуміння головного механізму, що лежить в основі цієї хвороби. Вони стали тією модельною системою, на якій були отримані найсучасніші дані про тонкі молекулярні спотворення, що відбуваються при клітинній трансформації.

Усе сказане дозволяє зробити кардинальний висновок: пухлина починається з пошкодження ДНК. Цей механізм обов’язковий для всіх пухлин, незалежно від того, якими канцерогенами вони викликані - хімічними, фізичними чи біологічними. Усі вони є канцерогенами якраз через те, що здатні викликати порушення генетичного апарату. Хімічні агенти дають переважно точкові мутації, іонізуюче проміння - переважно хромосомні, а ретровіруси вклинюють у молекулу ДНК клітини додаткові гени, серед яких є й онкогени. Таким чином, пошкодження ДНК можна розглядати як молекулярну основу усіх наступних процесів, які перетворюють нормальну клітину в трансформовану. Іншими словами, пошкодження ДНК - це спільний знаменник, до якого зводиться дія усіх відомих канцерогенів.

 

Патогенез пухлин

Постає питання: як саме пошкодження ДНК реалізується в пухлину? Відповідь на нього далеко не проста. На підставі сучасних знань була сформульована наукова теорія, відома під назвою концепції онкогена. Вона об’єднує всі форми канцерогенезу (хімічний, фізичний і вірусний) в єдиний універсальний механізм.

Причин раку дійсно багато, але всі вони повинні пройти через одно критичне русло - ДНК і залишити в ній пошкодження. Це пошкодження - особливе. Воно тільки тоді приведе до перетворення нормальної клітини у пухлинну (тобто до трансформації), якщо буде локалізуватися не в будь-якій довільній ділянці ДКК, а саме в тій ділянці, де розташовані гени, які контролюють ріст і диференціацію клітини. Ці гени були названі клітинними онкогенами, або протоонкогенами. Вони являють собою звичайні компоненти клітинного геному і абсолютно необхідні для життєдіяльності клітини. Без протоонкогенів була б неможливою клітинна проліферація.

Клітинні онкогени присутні в геномі клітин і більшість з них експресується в ході росту і розвитку. Вважають, що протоонкогени являють собою гени росту і диференціації клітин. При незначних пошкодженнях нормальна функція їх як стимуляторів росту може зберігатися, але вона перестає підкорятися контролюючим впливам з боку клітини. Нормальний керований процес росту і дозрівання втрачається і замінюється нескінченним потоком клітинних поділів, при якому клітини не встигають диференціюватися, тобто дозріти до стану, коли вони здатні виконувати властиві їм спеціалізовані фізіологічні функції.

За іншою термінологією, клітинні онкогени називають  раковими генами. Їх активність розв'язується або прискорюється канцерогенами, а потім ці активовані гени підтримують неорганізовану поведінку ракових клітин. У цій схемі ракові гени також розглядаються не як пришельці, а як нормальні, важливі для життєдіяльності клітини гени. Роль канцерогенних агентів зводиться до пошкодження їх самих або генів-репресорів, що контролюють активність генів диференціації. Отже, ракові гени і клітинні онкогени - це одне й те ж. Виходить, що клітина від початку свого утворення несе у собі паростки власної загибелі у формі ракових генів (клітинних онкогенів), які під впливом хімічних, фізичних чи вірусних канцерогенів  перетворилися із союзників на противників.

Шляхи активації протоонкогенів в онкогени

1. Трансдукція ретровірусами

2. Хромосомні транслокації

3. Інсерція генетичного матеріалу

4. Ампліфікація генів

5. Точкові мутації

1.     Активація клітинних протоонкогенів шляхом трансдукції ретровірусами

Ретровіруси викликають пошкодження клітинної ДКК шляхом внесення у неї трансформуючого вірусного гена, який називається вірусним онкогеном. Було помічено, що специфічні нуклеотидні послідовності вірусних онкогенів не мають нічого спільного з реплікативними генами віруса, зате близькородинні з деякими нуклеотид-ними послідовностями нормальних клітин. Була виявлена схожість між клітинними онкогенами і вірусними онкогенами. Далі було доведено, що клітинні онкогени є первинними, а ретровірусні - вторинними, тобто що вірусні онкогени походять від клітинних в результаті рідких випадкових актів присвоєння ретровірусами окремих ділянок ДКК клітин, у які віруси проникають і з геномом яких інтегруються. Явище інкорпорації клітинних генів у вірусний геном називають трансдукцією.

Отже, вірусні онкогени - клітинного походження. Це - ділянки клітинної ДНК (гени), які колись були захоплені вірусами у власний геном. У нормальних клітинах вони виконували функції регуляторів (стимуляторів) клітинного поділу і підпорядковувалися генам-репресорам, які підтримували їх активність на рівні потреб клітини.Ці гени, потрапивши у вірусну РНК, зберігають свої властивості стимуляторів клітинного поділу і з цього часу стають вірусними онкогенами. Таким чином, предками вірусних онкогенів є клітинні протоонкогени, які в процесі еволюції були депортовані вірусами з ядра інфікованої клітини.

Доведено, що всі ретровірусні онкогени мають своїх двійників у геномах нормальних клітин. Вважають, що клітинні онкогени асоціювалися з вірусним геномом у недалекому минулому, і цей процес продовжується і сьогодні. Мало того, його можна відтворити експериментально. Зараз відомо понад 20 вірусних онкогенів. Усі вони мають клітинних двійників, локалізованих у різних хромосомах. Деякі приклади:

·        src (вірус саркоми Рауса) - 20 хромосома

·        mos (вірус саркоми Молоні у мишей) - 8 хромосома

·        tms (вірус саркоми Мак-Доноxа у кішок) - 5 хромосома

·        sis (вірус саркоми волосистих мавп) - 22 хромосома.

Але  постає ще одне питання: чому при повторному потраплянні в клітину вірусний онкоген (нащадок нормального клітинного гена) стає реальним раковим геном? Механізмів такого спотворення зараз відомо декілька:

1. Вірусні онкогени структурно відрізняються від своїх клітинних предків:

а) ретровіруси, як правило, захоплюють клітинний онкоген не повністю, без регуляторних (репресорних) генів, тобто вірусний онкоген зберігає свою здатність стимулювати ріст і диференціацію клітин, але втрачає гени-регулятори і стає не контрольованим, тому, повторно потрапивши в ДНК інфікованої або іншої клітини, викликає  не обмежений регуляторними генами клітинний поділ;

б) сам клітинний онкоген також зазнає структурних змін при захопленні його ретровірусом: якщо в клітині він складався з ек-зонів (кодуючих ділянок) і інтронів (некодуючих ділянок), то його вірусний нащадок складається лише з екзонів, що затруднює впливи на нього з боку регуляторних генів і з боку епігеномних клітинних регуляторів.

                  2. Трансдукований ретровірусом клітинний онкоген, позбавлений репресорних генів, піддається у вірусній часточці надмірній експресії і в такому суперекспресованому вигляді повертається в ДНК клітини, в результаті чого починається надмірна продукція кодованого ним онкобілка.

              3. ДНК-копія вірусу, яка вбудовується у клітинну ДНК, часто містить відхилення від вірусної РНК, на базі якої утворюється копія. Іншими словами, виникають генні мутації. Вони пов"язані з тим, що зворотна транскриптаза не точно зчитує інформацію з вірусної РНК. Внаслідок таких своєрідних мутацій ДНК-провірус, інкорпорований у клітинну ДКК, стає недосяжним для регуляторних генних і епігеномних впливів.

Отже, трансдукція - це один із шляхів активації клітинних протоонкогенів,  унікальних клітинних генів, які виконують у клітині важливі функції росту і диференціації і одночасно мають потенційні, приховані трансформуючі здатності. Трансдукція позбавляє  ці гени їх первинної, позитивної функції і звільнює приховану негативну функцію. Гени росту і проліферації починають функціонувати як гени ракові.

Феномен трансдукції - не єдиний шлях активації клітинних про-тоонкогенів і появи ракових генів.

 

2. Активація клітинних онкогенів в результаті хромосомних транслокацій

Вважають, що транслокації являють собою дуже важливий механізм активації клітинних протоонкогенів. Було помічено, що при деяких формах пухлин мають місце хромосомні розриви в тих ділянках, де розташовані клітинні онкогени.

При пухлинах у людей спостерігається три головні класи хромосомних аберацій - транслокації, делеції і дуплікації (цілих хромосом, сегментів, генів).

Прикладом пухлини, яка виникає в результаті транслокації, може бути лімфома Беркіта. Для неї характерна взаємна транслокація між хромосомами 8 і 14. При цьому активується протоонкоген, який розташований у хромосомі 8 в ключовій позиції, в точці розриву, саме там, де транслокований фрагмент цієї хромосоми з’єднується з хромосомою 14.

 

3. Інсерція генетичного матеріалу як механізм активації клітинних онкогенів.

Пухлини можуть виникати не тільки тоді, коли в клітинну ДНК вноситься вірусний онкоген, характерний для гостротрансформуючих ретровірусів. Активація клітинного онкогена можлива й тоді, коли по сусідству з ним в ДНК вбудовується  чужорідний (вірусний) генетичний матеріал, який не містить онкогена. Вірусна ДНК, інсерційована по сусідству з клітинним онкогеном, активує його до ракового рівня експресії. У людей за таким механізмом може виникати, наприклад, уже згадувана лімфома Беркіта.

 

Ампліфікація протоонкогенів як механізм індукції раку

Як правило, клітинні онкогени представлені однією копією, але доведено, що кількість копій може збільщуватися результаті спонтанних аномалій реплікації ДНК. Це явище називають ампліфікацією (примноженням). Збільшення кількості копій онкогенів результується у підвищення їх сумарної експресії, оскільки виникають додаткові матриці для синтезу РНК.

Ампліфікація і збільшена експресія протоонкогенів характерні для деяких пухлин людини. Вважають, шо за таким механізмом виникає нейробластома і карцинома товстої кишки.

 

5. Активація клітинних протоонкогенів шляхом точкових мутацій

Всі охарактеризовані раніше механізми активації протоонкогенів прямо чи опосередковано зачіпають ДНК, тобто в кінцевому рахунку мають мутаційну природу. Роль точкових мутацій у канцерогенезі привернула особливу увагу на початку 80-х років.

Точкова мутація - це мутація, яка зачіпає лише один нуклеотид із багатьох тисяч, але вона перетворює доброякісний протоонкоген в активний онкоген. Було показано, що достатньо замінити в онкогені раку сечового міхура  людини одну тільки основу - гуанін на іншу - тимін, як неактивний протоонкоген перетворюється в трансформуючий онкоген. Відтоді почалося справжнє полювання за іншими прикладами подібних змін. Хоч не всі спроби виявилися успішними, але вони переконливо довели роль мутацій в активації клітинних онкогенів. Поряд з іншими формами генетичних дефектів і перебудов - трансдукціями, транслокаціями, інсерціями, ампліфікаціями вони являють собою важливий фактор канцерогенезу.

Більшість наявних даних свідчить про те, що мутація, незалежно від того, яким канцерогеном вона викликана і який її конкретний варіант, залишається головним механізмом перетворення протоонкогенів в онкогени, а значить найважливішим механізмом канцерогенезу. Сукупність наукових уявлень про вирішальну роль мутацій у виникненні пухлин складають основу мутаційної концепції канцерогенезу.

Проти вирішальної ролі мутацій структурних генів у виникненні пухлин були запропоновані серйозні контраргументи. Найвагомішими були результати дослідів з перещепленням ядер. На їх основі сформувалася епігеномна концепція, суть якої зводиться до того, що в основі перетворення нормальної клітини у злоякісну лежать не зміни в структурі генетичного апарату, а порушення реалізації генетичної інформації, стійкі порушення регуляції генної активності.

Під впливом фізичних, хімічних чи біологічних канцерогенів ті групи генів, які повинні бути репресованими, розгальмовуються, а ті, що повинні бути активними, блокуються. В результаті цього клітина втрачає властиву їй специфіку, стає нечутливою до регуляторних впливів цілого організму. Епігеномна концепція зуміла пояснити цілу низку особливостей пухлин: явища ізоферментного спрощення, антигенної реверсії і антигенної дивергенції, продукцію деякими пухлинами гормонів, не властивих гомологічній, здоровій тканині.

 

Стадії  канцерогенезу

Виникнення і розвиток пухлин - багатостадійний процес. Головних стадій три - трансформація (ініціація), промоція і прогресія.

Активацією протоонкогена закінчується перша стадія - стадія ініціації. Головна властивість, якої набирає клітина в результаті перетворення протоонкогена в онкоген, - це імморталізація, тобто потенційна здатність її до безмежного поділу, до безсмертя. Проте наявність активного онкогена - це лише потенційна можливість експресії. Клітина з активним онкогеном може роками перебувати у латентному (дрімотному) стані, нічим себе не проявляючи. Необхідні додаткові впливи на імморталізовану клітину, які вивели б її із латентного стану і дали поштовх до нестримного поділу. Такими провокуючими факторами можуть бути додаткові дози хімічних чи фізичних канцерогенів, ретровірусна суперінфекція, а також різноманітні агенти, які самі по собі пухлини не викликають, але спроможні вивести імморталізовану клітину з латентного стану.

Звідси бере початок давня уява про надзвичайну багатопричинність пухлинного росту, хоч насправді абсолютну більшість факторів, яким приписували етіологічну роль, слід віднести до сприяючих умов, що викликають експресію латентних, потенційно ракових клітин. Фактори, що активують передракові клітини, називаються промоторами.

Під їх впливом трансформовані клітини переходять у нову стадію розвитку - у стадію промоції, для якої характерна експресія клітинних онкогенів. Якщо факт участі онкогенів у канцерогенезі уже не викликає сумнівів, то механізм їх дії все ще залишається загадкою. З’ясовано, що онкогени кодують особливі білки (онкобілки), більшість із яких має тирозиназну активність. Далі виявилося, що онкобілки, які викликають безконтрольний ріст пухлинних клітин, подібні до звичайних ростових факторів - тромбоцитарного фактора росту, епідермального фактора росту, інсуліноподібних факторів росту. В нормальних умовах ростові фактори надходять у клітину ззовні, це обумовлює її залежність від організму. Пухлинні клітини відрізняються тим, що самі продукують ростові фактори. Частина з них призначена для підтримання власної проліферації (аутокринна секреція), а частина - для клітин іншого типу (паракринна секреція).    

Прогресія - остання фаза розвитку пухлини. Під цим терміном розуміють стійкі, незворотні якісні зміни пухлини в бік малігнізації. Наприклад, гормонозалежна пухлина стала гормононезалежною, пухлина, що реагувала на медикаментозні впливи, перестала на них реагувати. Прогресія - останній і найтриваліший етап розвитку пухлини, який продовжується аж до смерті організму.

 

Взаємовідносини між пухлиною і організмом

Негативний вплив пухлини на організм залежить від її виду (доброякісна чи злоякісна), локалізації, темпів росту і напрямків метастазування.

Пухлина прямо пошкоджує орган, в якому вона розвивається, порушуючи його структуру і функції. Навколишні органи зазнають атрофії і деформації, просвіт порожнинних органів звужується.

Фіброзуюча карцинома шлунка. Деформація органа

 

Внаслідок хронічної інтоксикації продуктами розпаду і недостатнього живлення розвивається кахексія.

Ракова кахексія у хворого з множинними метастазами раку шлунка

 

Депресія кровотворення, надмірний гемоліз і хронічні кровотечі ведуть до анемії. Якщо пухлина складається з гормонально активних клітин, то виникають хвороби, пов’язані з гіперпродукцією відповідого гормону. Наприклад, феохромоцитома (пухлина мозкового шару наднирників, яка продукує адреналін) приводить до розвитку артеріальної гіпертензії, інсулінома (пухлина з ß-клітин острівців Лангерганса) спричинює гіпоглікемію, гастринома (пухлина підшлункової залози, яка виробляє гастрин - стимулятор шлункової секреції) стає причиною виразкової хвороби шлунка.

Організм не беззахисний перед канцерогенами і трансформованими (мутантними) клітинами. В його розпорядженні є потужні механізми захисту, які запобігають появі пухлин або сповільнюють їх прогресію. Сюди належить система знешкодження канцерогенних сполук і виведення їх через нирки, травний канал і шкіру. Від мутантних клітин організм очищається завдяки функції імунного нагляду, властивій Т-лімфоцитам. Існує також система ендонуклеаз, яка забезпечує відновлення пошкоджених онкогенів і припиняє синтез кодованих ними онкобілків. На ріст пухлин впливають також гормони - інсулін, адреналін, тропні гормони гіпофіза, гормони щитовидної і статевих залоз. Цей вплив не однозначний і залежить від поєднання його з іншими механізмами антибластомного захисту.

 

Будова пухлин

За макро- і мікроскопічною будовою пухлини різноманітні. Зовнішній їх вигляд може нагадувати гриб, цвітну капусту, вузол або припухлість.

Макроскопічні види росту пухлин.

Пухлини на розрізі переважно білого, сірого і рожевого кольорів. Часто у них виявляються крововиливи, некрози і кісти, порожнина яких виповнена слизистою, кров’янистою масою. Деякі пухлини мають буре забарвлення, наприклад, меланома. Розміри пухлини залежать, головним чином, від їх походження, місця розташування і тривалості росту. В одних випадках вони можуть досягати гігантських розмірів (фіброміоми), в інших їх можна виявити лише за допомогою лупи або мікроскопа (мікрокарциноми).

Верхня - дисплазія з епітелізацією. Нижня - дисплазія з внутрішньопротоковою проліферацією.

Пухлини, що локалізуються біля життєво важливих центрів, як правило, невеликих розмірів. Консистенція пухлин визначається, перш за все, типом вихідної тканини і співвідношенням між стромою та паренхімою. Пухлини із кісткової, хрящової і волокнистої сполучної тканини мають щільну консистенцію. Мікроскопічно в кожній пухлині визначають строму і паренхіму. Паренхіма - це специфічна її частина, яка представлена пухлинними клітинами і визначає місце пухлини у гістологічній класифікації. Навіть у пухлинах, які походять з мезенхіми, клітини, що продукують міжклітинні субстанції (колагенові волокна, основну речовину хрящової або кісткової тканини), теж слід відносити до паренхіми. Строма - це механічно-трофічний остов, який включає сполучну тканину, кровоносні і лімфатичні судини, нерви.

Більшість пухлин за будовою нагадують орган, тобто мають паренхіму і повною мірою виражену строму. Такі пухлини називаються органоїдними. У недиференційованих пухлинах переважає паренхіма, а строма розвинута слабо. Їх називають гістіоїдними. У них легко виникає недостатність кровообігу, а внаслідок цього - некроз.

Мозковидний рак молочної залози

 

Поряд з цим існують пухлини, бідні на паренхіматозні елементи і багаті на стромальні, наприклад фіброзний рак, або скір, шлунка. Такі пухлини дають ускладнення внаслідок зморщення строми. Вони деформують орган або звужують його просвіт.

Пухлину, що відповідає будові органа, в якому вона локалізується, називають гомологічною, а коли її будова відрізняється від будови цього органа, таку пухлину визначають як гетерологічну. Якщо пухлина розвивається із клітин органа, в якому вона виникла - це гомотопічна пухлина. У випадках, коли вона виникає із клітин ембріонального зміщення (гетеротопій), її називають гетеротопічною, наприклад, пухлина із кісткової тканини в матці.

 

Доброякісні і злоякісні пухлини

З клінічної точки зору пухлини не рівнозначні. Залежно від ступеня диференціації, швидкості і характеру росту, схильності до метастазування і рецидивів, вторинних змін у пухлинах, впливу їх на організм, вони поділяються на доброякісні, злоякісні і з місцевим деструктивним ростом.    

Доброякісні, або зрілі, пухлини побудовані з клітин, за структурою яких завжди можна визначити, з якої тканини вони ростуть. Якщо вони не розміщені біля життєво важливих центрів, то проявляються місцевими змінами і незначно впливають на організм. Проте такі пухлини можуть переходити у злоякісні - малігнізуватись.

Ліпома (доброякісна пухлина жирової тканини)

 

Злоякісні (незрілі) пухлини побудовані із мало- або недиференційованих клітин, які втрачають структурну подібність до клітин, з яких вони походять. На відміну від доброякісних пухлин, вони дають метастази, рецидивують, проявляються місцевими змінами і впливають на весь організм, не переходячи у диференційовані форми.

Фібросаркома. Виражений атипізм

 

Пухлини з місцевим деструктивним ростом займають проміжне положення між доброякісними і злоякісними. Вони мають ознаки інфільтративного росту, але не метастазують. Такими є кавернозна гемангіома, десмоїд.  

Характеристика доброякісних і злоякісних пухлин

Доброякісні пухлини

Злоякісні пухлини

Мають незначні відхилення від материнської тканини

Виражений атипізм

Експансивний ріст

Інфільтративний ріст

Ростуть повільно

Ростуть швидко

Досягають великих розмірів

Рідко досягають великих розмірів

Рідко піддаються виразкуванню

Часто піддаються виразкуванню

Не дають метастазів

Дають метастази

Рецидивування не характерне

Часто рецидивують

Мало порушують загальний стан хворого

Мають значний вплив на весь організм

 

Ріст і поширення пухлин в організмі

         Залежно від ступеня диференціації розрізняють експансивну, апозиційну та інфільтративну (інвазивну) форми росту пухлин. Перша форма притаманна доброякісним пухлинам, друга і третя - злоякісним.   

 Пухлина, що росте експансивно, збільшується у вигляді вузла, відсуваючи навколишні тканини. Клітини, які оточують її, атрофуються, а строма піддається колапсу, що зумовлює утворення псевдокапсули і чіткість меж пухлини


 Фіброміома матки. Експансивний ріст. Чітко видно псевдокапсулу.

 

Апозиційний ріст - проміжний між експансивним та інфільтративним. Пухлина росте із множинних точок росту - вогнищевих проліфератів, які складають “пухлинне поле”. Пухлинна трансформація (малігнізація) здійснюється послідовно з центра до периферії і завершується злиттям вогнищ малігнізації у єдиний вузол.    

Інфільтративний ріст характеризується тим, що пухлинні елементи поширюються у напрямках найменшого опору і вростають у навколишні тканини, руйнуючи їх . Межі пухлини в такому випадку не чіткі, стерті.


Саркома стегна. Інфільтративний ріст. Патологічний перелом, крововиливи, некрози.

 

По відношенню до порожнини органа виділяють ендофітний ріст пухлини:

Рак "на місці" з ранньою інвазією строми 

 

Існує також і  екзофітний ріст пухлини:

Тубулярний аденоматозний поліп прямої кишки

 

Як своєрідну форму розглядають передінвазивний, або інтраепітеліальний рак. Гістологічно виявляється дисплазія епітелію, атипізм, зникає нормальна його пошаровість, але базальна мембрана не пошкоджується:

Рак "на місці" з метаплазією поверхневого епітелію

 

Пухлини, які ростуть експансивно, не поширюються за межі органа. В разі інфільтративного росту пухлина поширюється не тільки в органі, але й за його межами. Розрізняють безперервне контактне поширення пухлини і метастазування.

Безперервне поширення - це проростання пухлини в сусідні органи. При інфільтративному рості пухлинні клітини можуть досягати серозної оболонки, де виникає реактивне запалення, а організація ексудату завершується утворенням злук з сусідніми органами. По злуках пухлина проростає у ці органи (наприклад, рак шлунка проростає в печінку або підшлункову залозу). Коли зрощуються порожнисті органи, то внаслідок безперервного поширення і некрозу можливе утворення нориць (фістул). Фістула товстої кишки, наприклад, спостерігається при раку шлунка або жовчного міхура.

Метастазування - це перенос пухлинних клітин із первинного вогнища у віддалені ділянки з наступним приживленням їх і утворенням вторинних вогнищ.

Метастаз раку в лімфатичний вузол

 

Існує декілька шляхів метастазування - гематогенний, лімфогенний, периневральний, імплантаційний, змішаний.  

Схематичне зображення метастазів раку бронхів

 

Гематогенні метастази виникають тоді, коли клітини злоякісної пухлини потрапляють у кровоносне русло і рухаються за током венозної або артеріальної крові. Поширення по венах найбільш частий шлях метастазування. При цьому існують два можливих напрямки: перший - по системі порожнистої вени, коли пухлинні клітини з первинного вогнища (матки, нирки, кісток скелету) переносяться у легені; другий - по системі портальної вени, коли пухлини шлунка, кишечника, підшлункової залози метастазують у печінку. Іноді можливі парадоксальні і ретроградні метастази. Артеріальний шлях метастазування стосується, в першу чергу, первинного вогнища, локалізованого у легенях. При цьому виникають метастази в головний мозок, кістковий мозок, печінку та інші органи. Гематогенний шлях метастазування найбільш притаманнимй саркомам.    

Лімфогенне метастазування являє собою перенос пухлинних клітин у регіонарні, а пізніше - у віддалені лімфатичні вузли. Згодом пухлинні клітини через грудну лімфатичну протоку проникають у кровоносну систему.

Периневральні метастази правильніше було б розглядати як приклад безперервного поширення. Клітини розповсюджуються через щілини периневрію.    

Імплантаційним метастазуванням називають поширення пухлин по серозних порожнинах або природних каналах. Коли серозна оболонка проростає пухлинними клітинами, вони можуть відриватися і розсіюватися по серозній порожнині. За сприятливих умов вони приживаються, і виникають нові вогнища - імплантаційні метастази. Макроскопічно такі метастази мають вигляд білих бляшок або горбиків. При цьому виникає геморагічне запалення. Імплантаційні метастази слід відрізняти від лімфогенних метастазів (карциноматоз плеври, очеревини), коли аналогічні горбики утворюються по ходу лімфатичних судин.

Досить рідко спостерігається інраканалікулярне поширення. Наприклад, ракові клітини бронха, стравохода, глотки імплантуються у слизовій дрібних бронхів, шлунка, кишківника і викликають появу нових пухлин. До імплантаційних метастазів відносять також перещеплений метастаз (перенесення клітин пухлини з руками хірурга та інструментами) і контактний метастаз (перенесення з одного органу в інший, наприклад, із верхньої губи на нижню).    

Клітини метастазів мають будову і функцію материнської пухлини. Інтенсивність метастазування залежить від ступеня диференціації пухлини і імунологічної реактивності організму. Залежність між величиною пухлини і інтенсивністю метастазування відсутня. Злоякісна пухлина має здатність до метастазування з моменту виникнення. Часто метастази за розмірами перевищують розміри материнської пухлини. Більшість клітин при переносі в інше місце гине, метастази тривалий час можуть залишатися латентними.

Рецидив пухлини - це повторна поява такої ж за ознаками пухлини на місці видаленої або лікованої. Рецидивують як доброякісні, так і злоякісні пухлини, останні - частіше.    

В клініці виділяють передпухлинні стани (захворювання, при яких ризик розвитку пухлини підвищений) і передракові зміни (гістологічні “ненормальності” тканин).

Вони класифікуються за такими типами:

§        патологічна регенерація, прикладами якої можуть бути хронічний бронхіт з метаплазією епітелію, лейкоплакія слизових оболонок, хронічний атрофічний гастрит, хронічна виразка шлунка, виразка шкіри з в’ялим перебігом;

§        хронічне продуктивне запалення, насамперед поліпи шлунка і товстої кишки;

§        дисгормональні хвороби - проліферативна мастопатія, залозиста гіперплазія ендометрію, ендоцервікоз, гіпертрофія передміхурової залози;

§        вади розвитку тканин - тератоми, пігментні і родимі плями.

Передпухлинні процеси не можна ув’язувати з етіологією. Наявність передпухлинних змін зовсім не означає, що на їх фоні обов’язково виникне пухлина. Тому за ступенем онкологічної загрози вони поділяються на факультативні (при яких рак розвивається рідко) і облігатні (при яких рак виникає досить часто). У практичній роботі важливо знати, з якої тканини походить пухлина, тобто з’ясувати її гістогенез. Якщо пухлина побудована з диференційованих клітин, які зберігають подібність до материнської, досягти цього вдається порівняно легко. Коли ж переважають недиференційовані клітини, з’ясування гістогенезу викликає затруднення, а іноді взагалі стає неможливим.