Первичные иммунодефициты. Вторичные иммунодефициты.

 

Иммунодефицит: общие понятия

 

 

В иммунной системе, как и в любой другой системе организма, возможны различные поломки, в результате которых она начинает функционировать неправильно, в результате чего иммунитет снижается, и развивается иммунная недостаточность (иммунодефицит).

Иммунодефицит - это нарушение структуры и функции какого-либо звена целостной иммунной системы, потеря организмом способности сопротивляться любым инфекциям и восстанавливать нарушения своих органов. Кроме того, при иммунодефиците замедляется или вообще останавливается процесс обновления организма.

При иммунодефиците человек становится беззащитным не только перед обычными инфекциями, как грипп или дизентерия, но также перед бактериями и вирусами, которые ранее не могли вызвать заболевания, так как иммунная система не позволяла им размножаться в большом количестве. Один из примеров - пневмоциста карини - бактерия, живущая в легких практически каждого человека. При здоровой иммунной системе она не причиняет человеку никакого вреда, но при иммунодефиците может вызвать серьезное поражение легких - пневмоцистную пневмонию.

Кроме того, иммунодефицит приводит к обострению тех хронических заболеваний, которые были у человека, но не имели ярко выраженных симптомов и, может быть, никогда бы не привели к серьезным проблемам со здоровьем.

Иммунодефицит - врожденный или приобретенный дефект иммунной системы, проявляющийся резким снижением количества отдельных популяций иммунокомпетентных клеток или нарушением синтеза иммуноглобулинов ( агаммаглобулинемия ).

Повреждение или недостаточность функции одного или нескольких звеньев в иммунной системе приводит к нарушению иммунного ответа, к той форме иммунопатологии , которая получила название иммунодефицитных состояний .

Все иммунодефицитные состояния делятся на две большие группы:

- врожденный (наследственно обусловленный) иммунодефицит

- приобретенный иммунодефицит .

В основе наследственно обусловленного иммунодефицитного состояния ( первичной иммунологической недостаточности ) лежат генетически детерминированные дефекты клеток иммунной системы.

В то же время приобретенный иммунодефицит ( вторичная иммунологическая недостаточность ) является результатом воздействия факторов внешней среды на клетки иммунной системы. К наиболее полно изученным факторам приобретенного иммунодефицита относятся облучение, фармакологические средства и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) человека, вызванный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) .

Врожденный (наследственно обусловленный) иммунодефицит (первичная иммунологическая недостаточность) определяется как специфической иммунной недостаточностью , так и неспецифической иммунной недостаточностью .

 

 

Причинами заболеваний, обусловленных специфической иммунной недостаточностью, служат нарушения функций T-лимфоцитов или B-лимфоцитов - основы приобретенного иммунитета. Неспецифические иммунодефициты связаны с нарушениями в таких элементах иммунной системы, как комплемент и фагоциты , действующих при иммунном ответе неспецифично.

Нарушения в работе иммунной системы могут быть связаны и с комплексными нарушениями, затрагивающими многие звенья иммунитета.

При иммунодефицитном состоянии наблюдается повышенная чувствительность к инфекциям. Наиболее часто возникающие у таких больных инфекции можно разделить на две категории.

При нарушениях, связанных с иммуноглобулинами, компонентами комплемента и фагоцитарной активностью, резко возрастает восприимчивость к повторным инфекциям, вызываемыми бактериями, которые обладают капсулой (пиогенными, или гноеродными бактериями).

В случаях нарушений в системе T-клеточного иммунитета повышается чувствительность к микроорганизмам (от дрожжей до вирусов), широко распространенных и в норме безвредных: у здоровых людей к ним быстро развивается резистентность, но у больных с недостаточностью T-клеточной функции они способны вызвать летальные инфекции. Это так называемые оппортунистические инфекции .

Первичные иммунодефициты

Устойчивость к инфекциям обусловлена целым рядом защитных механизмов. Первая линия защиты представлена механическими барьерами кожи и слизистых. Барьерную функцию слизистых дополняет функционирование мерцательного эпителия, защитные свойства слизи, лизоцима, лактоферрина и интерферонов. В удалении микробов, проникших через кожу и слизистые, участвуют комплемент, нейтрофилы и макрофаги, которые представляют собой вторую линию защиты организма от чужеродного.

 

Помимо перечисленных выше неспецифических факторов защиты в развитии устойчивости к инфекции участвуют антитела и T-лимфоциты.

Беспричинные рецидивирующие инфекции — самое распространенное проявление иммунодефицитов. Они встречаются как у детей, так и у взрослых, могут быть первичными (чаще врожденными) и вторичными. Вторичные иммунодефициты наблюдаются при злокачественных новообразованиях, в том числе гемобластозах, вирусных инфекциях, например ВИЧ-инфекции или инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, иммуносупрессивной терапии, старении, истощении, потере иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме или экссудативной энтеропатии. Ведущей причиной вторичного иммунодефицита на сегодняшний день является ВИЧ-инфекция. Она проявляется хроническими инфекциями, в том числе вызванными условно-патогенными микроорганизмами, и злокачественными новообразованиями, прежде всего лимфомами и саркомой Капоши (см. гл. 19, п. I.Б). Важную роль в обследовании больных с рецидивирующими инфекциями играет оценка иммунного статуса. Следует помнить, что причиной частых инфекций бывает не только иммунодефицит (см. табл. 18.1). Так, у детей при рецидивирующих инфекциях верхних дыхательных путей следует исключать аллергический ринит и бронхиальную астму. Частые инфекции характерны также для муковисцидоза и первичной цилиарной дискинезии, поэтому обследование больных, страдающих рецидивирующими инфекциями, не должно ограничиваться оценкой иммунного статуса.

I. Классификация первичных иммунодефицитов. В основу современной классификации первичных иммунодефицитов положено преимущественное поражение того или иного звена иммунитета. Согласно этой классификации, первичные иммунодефициты делятся на 5 групп.

А. Недостаточность гуморального иммунитета составляет 50—60% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением продукции антител. В эту группу входят изолированный дефицит IgA (распространенность — 1:500), изолированный дефицит иммуноглобулинов других классов, дефицит иммуноглобулинов нескольких классов. Возможна недостаточность гуморального иммунитета при нормальной концентрации иммуноглобулинов. Это обусловлено снижением уровня антител к определенной группе антигенов, например к углеводным антигенам бактериальной стенки.

Б. Недостаточность клеточного иммунитета составляет 5—10% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки T-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител.

В. Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета составляет 20—25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки B- и T-лимфоцитов. Характерны снижение числа T-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, которое наиболее выражено при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта—Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи.

Г. Недостаточность фагоцитов составляет 10—15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно процесса фагоцитоза. Недостаточность фагоцитов часто сопровождается тяжелыми инфекциями.

Д. Недостаточность комплемента составляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов, проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов и сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ.

II. Диагностика. Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования. Физикальное исследование очень важно для оценки эффективности лечения иммунодефицитов. Этиология большинства иммунодефицитов неизвестна. Первичные иммунодефициты обычно врожденные и проявляются на первом году жизни.

А. Анамнез

1. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей — типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии. В младшем детском возрасте частые инфекции верхних дыхательных путей (до 6—10 раз в год) могут наблюдаться и в отсутствие иммунодефицита, например у детей, страдающих аллергическими заболеваниями дыхательных путей, посещающих дошкольные учреждения или имеющих старших братьев и сестер, посещающих школу. Ниже приведены особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах.

а. Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, бронхоэктазы, пневмония, менингит, сепсис.

б. Затяжной характер обострений, неэффективность лечения.

в. Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита. Рецидивирующие тяжелые инфекции, вызванные Neisseria spp., свидетельствуют о недостаточности компонентов комплемента, участвующих в формировании мембраноатакующего комплекса .

г. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерны для недостаточности клеточного иммунитета и фагоцитоза.

2. Атопические заболевания в анамнезе (в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита.

3. Задержка развития. При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает иммунодефицит. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах — хронические инфекции.

4. Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом. Исключают другие причины желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию, лимфому ЖКТ.

5. Необходимы подробные сведения о перенесенных заболеваниях, проводимом ранее лечении, половой жизни, употреблении наркотиков. Особенное внимание уделяют следующему.

а. Болезни матери во время беременности. Вторичные иммунодефициты вызывают ВИЧ и вирус краснухи: ВИЧ вызывает недостаточность гуморального и клеточного, а вирус краснухи — гуморального иммунитета.

б. Гестационный возраст и вес при рождении. У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30—32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия. Грудные дети с малым весом при рождении более восприимчивы к инфекции.

в. Осложнения переливания компонентов крови. Переливание компонентов крови повышает риск инфицирования ВИЧ, а при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Риск ВИЧ-инфекции особенно высок у больных, которым переливали компоненты крови в период с 1978 по 1985 г.

г. Вакцинация живыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета.

д. Антимикробная терапия. Необходимо выяснить, как часто проводилась антимикробная терапия и какова была ее эффективность, назначались ли больному нормальные или специфические иммуноглобулины.

е. Хирургические вмешательства. При рецидивирующих инфекциях дыхательных путей часто проводится хирургическое лечение: тонзиллэктомия, аденотомия, дренирование придаточных пазух носа. Ретроспективный анализ результатов гистологического исследования небных и глоточных миндалин позволяет выявить патологические изменения, характерные для иммунодефицитов, например отсутствие центров размножения или плазматических клеток.

ж. Нарушения сексуальной ориентации, заболевания, передающиеся половым путем, изнасилование, наркомания повышают риск ВИЧ-инфекции, которая может протекать подобно первичному иммунодефициту.

6. Семейный анамнез. Большинство первичных иммунодефицитов наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с X-хромосомой. При сборе семейного анамнеза желательно выяснить, не было ли в семье близкородственных браков, и провести генеалогическое исследование. Основное внимание уделяют следующим сведениям.

а. Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников.

б. Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи свидетельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом.

7. Расовая принадлежность. Некоторые заболевания, например серповидноклеточная анемия, особенно распространены среди представителей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов семьи также позволяет предположить, что частые инфекции у ребенка не связаны с иммунодефицитом.

Б. Физикальное исследование. Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее.

1. Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита.

2. Лимфатическая система. При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например болезни Леттерера—Сиве, синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме Оменна, иммунодефиците, обусловленном реакцией «трансплантат против хозяина», наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

3. Кандидоз кожи и слизистых. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта—Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, кандидоз рта характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи.

4. Заболевания уха и носа. Часто наблюдаются хронический гнойный средний отит, сопровождающийся перфорацией и рубцовыми изменениями барабанной перепонки, выделением гноя из уха, хронические синуситы и ринит.

5. Симптом барабанных палочек, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и постоянные хрипы наблюдаются при лимфоцитарном интерстициальном пневмоните у ВИЧ-инфицированных детей. Эти симптомы отмечаются также при хроническом бронхите и бронхоэктазах.

6. При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит.

7. Изъязвление кожи и слизистых. Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода.

8. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки характерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие.

а. Сыпь, напоминающая себорейный дерматит, — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, болезни Леттерера—Сиве, синдроме Оменна и реакции «трансплантат против хозяина».

б. Диффузный нейродермит — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии.

в. Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке, — при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии.

г. Дерматомиозит — при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2. К развитию дерматомиозита при X-сцепленной агаммаглобулинемии, по-видимому, приводит инфекция, вызванная вирусами ECHO.

9. Вирусные энцефалиты сопровождаются выраженными неврологическими нарушениями, задержкой физического и психического развития и могут привести к смерти. Особенно часто они развиваются при недостаточности клеточного иммунитета и тяжелом комбинированном иммунодефиците. При X-сцепленной агаммаглобулинемии наблюдается энцефаломиелит, вызванный вирусами ECHO.

10. Артрит и артралгия часто сопутствуют недостаточности гуморального иммунитета.

11. При иммунодефицитах возможен хронический конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae.

12. Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности.

III. Основные лабораторные исследования. Тяжелые иммунодефициты можно выявить с помощью простых лабораторных исследований. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на иммунодефицит, они позволяют подтвердить диагноз. Если диагноз остается неясным, проводят дополнительные исследования.

А. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Общее число нейтрофилов в норме должно быть не менее 1800 мкл–1, лимфоцитов — 1000 мкл–1, у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл–1. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта—Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Б. Количественное определение IgG, IgM и IgA проводят методами простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Результаты оценивают с учетом возрастных. Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии.

В. Определение общего уровня IgE в сыворотке с помощью РИА или твердофазного ИФА позволяет отличить аллергическое заболевание от иммунодефицита. Однако уровень IgE может быть повышен и при иммунодефицитах, особенно при недостаточности клеточного иммунитета. Значительное повышение уровня IgE характерно для гельминтозов и аллергического бронхолегочного аспергиллеза. При оценке полученных результатов учитывают метод определения общего уровня IgE и возраст больного.

Г. Определение изогемагглютининов позволяет оценить уровень IgM в сыворотке. Это простое исследование проводится почти во всех клинических лабораториях. В норме у большинства детей старше 6 мес титр антител к эритроцитарному антигену A превышает 1:8, к антигену B — 1:4 (исключение составляют лица с группой крови AB). У детей старше 18 мес титр антител к эритроцитарному антигену A обычно превышает 1:16, к антигену B — 1:8. Оценка результатов исследования затруднена, если в течение месяца до исследования назначались иммуноглобулины. У детей младше 6 мес в сыворотке обычно присутствуют материнские антитела к эритроцитарным антигенам, относящиеся к IgG, что также затрудняет оценку результатов.

Д. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития. В норме уровень хлора в поте не превышает 60 мэкв/л. Поскольку у детей сложно получить содержимое двенадцатиперстной кишки, экзокринную функцию поджелудочной железы у них ориентировочно оценивают по уровню каротина в сыворотке: при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы он снижен. В спорных случаях для выявления генетических дефектов, которые встречаются у 70—75% больных муковисцидозом, проводят анализ ДНК.

Е. При хронических инфекциях определяют СОЭ и проводят микроскопию и посев для выявления возбудителей. При необходимости проводят рентгенологическое исследование. При рентгенографии черепа в боковой проекции можно выявить уменьшение небных и глоточных миндалин, характерное для гипогаммаглобулинемии. Обнаружение тимуса на рентгенограммах грудной клетки у новорожденных ставит под сомнение диагноз тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. Следует помнить, что уменьшение тимуса возможно при тяжелых заболеваниях, поэтому не может служить патогномоничным признаком первичных иммунодефицитов.

Ж. Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans и столбнячный анатоксин. Положительная реакция на антигены Candida albicans наблюдается примерно у 30% грудных детей, не страдающих иммунодефицитом. Как уже отмечалось, кандидоз у грудных детей с недостаточностью клеточного иммунитета наблюдается чаще, чем у здоровых детей того же возраста, однако кожные пробы с антигенами Candida albicans у них обычно отрицательны. Положительная кожная проба со столбнячным анатоксином после 2-й иммунизации АДС наблюдается у 67% здоровых детей, после 3-й — у 97%. Положительная реакция при проведении кожных проб позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, тогда как отрицательная реакция не имеет диагностического значения. При проведении этого исследования необходимо соблюдать следующие правила.

1. Следует удостовериться в активности антигена, для чего кожную пробу нужно сначала провести у здорового человека, чувствительного к нему.

2. Следует учитывать, что при проведении проб на фоне иммуносупрессивной терапии возможны ложноотрицательные результаты.

3. Следует выяснить, контактировал ли больной в прошлом с антигенами, используемыми при постановке проб, и если да, не было ли при этом местных или системных реакций. При тяжелых реакциях в анамнезе кожные пробы с данным антигеном не проводят или проводят с менее концентрированным антигеном.

4. Кожные пробы проводят следующим образом.

а. Для каждой инъекции используют отдельный стерильный туберкулиновый шприц объемом 1 мл и иглу 27 G длиной 13 мм.

б. В шприц набирают 0,1 мл раствора антигена, удаляют пузырьки воздуха.

в. Антиген вводят внутрикожно в предплечье или спину.

г. Сразу после введения антигена в месте инъекции должен появиться волдырь диаметром 5—10 мм. Если волдырь не появился, инъекция сделана не внутрикожно, а п/к. В этом случае антиген вводят повторно в другой участок кожи.

д. Место инъекции обводят, например шариковой ручкой.

е. Результаты оценивают через 24 и 48 ч. Если через 24 ч результат пробы отрицателен, можно вводить более концентрированный раствор антигена.

ж. Для проведения кожных проб обычно используется коммерческий набор Мультитест CMI, состоящий из 7 антигенов: Candida albicans, Trichophyton spp., Proteus spp., столбнячного анатоксина, дифтерийного анатоксина, стрептокиназы и очищенного туберкулина. Следует отметить, что оценка результатов исследования с применением этого набора часто бывает затруднена, поскольку при положительной реакции волдырь может быть небольшим (чуть более 2 мм).

З. Исследование комплемента не относится к основным лабораторным исследованиям. Однако если в семейном анамнезе есть указания на недостаточность комплемента и аутоиммунные заболевания или клиническая картина заставляет предполагать недостаточность комплемента, это исследование проводят как можно раньше.

1. Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1—C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации.

2. Содержание C3 и C4 в сыворотке определяют методом радиальной иммунодиффузии. Следует подчеркнуть, что этот метод не позволяет оценить функциональную активность этих компонентов комплемента.

3. Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4.

а. Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами.

б. Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.

в. Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении.

г. Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования.

IV. Дополнительные лабораторные исследования. Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят более сложные лабораторные исследования. Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают.

 

Общие принципы лечения иммунодефицитов.

Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке.

А. Диета. В отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. При наличии желудочно-кишечных нарушений необходима консультация диетолога. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.

Б. Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците.

1. Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами, но требует специального оснащения и больших материальных затрат. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными, особенно если инфекция вызвана вирусами простого герпеса или varicella-zoster.

2. Заместительная терапия иммуноглобулинами позволяет вести нормальную жизнь многим больным с недостаточностью гуморального иммунитета. Родителям больного ребенка объясняют, что он не нуждается в избыточной опеке, не должен избегать прогулок на свежем воздухе, может играть с другими детьми и посещать детские дошкольные учреждения и школу.

В. Лечение инфекций

1. Хронический средний отит лечат антимикробными средствами. При необходимости проводят хирургическое лечение. Для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.

2. Хронические инфекции дыхательных путей. По крайней мере 1 раз в год (при ухудшении — чаще) исследуют функцию внешнего дыхания и проводят рентгенографию грудной клетки. При бронхоэктазах особенное внимание уделяют постуральному дренажу и ингаляциям, которые можно проводить в домашних условиях.

3. Синуситы. При обострении назначают антимикробные и сосудосуживающие средства. Если медикаментозное лечение неэффективно, определяют возбудителя инфекции и дренируют придаточные пазухи носа. Другие операции на придаточных пазухах носа производят редко, особенно у детей младшего возраста.

Г. Психосоциальная поддержка особенно необходима больным с тяжелыми иммунодефицитами, поскольку они испытывают серьезные психологические и финансовые трудности. Школьные учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка и позаботиться о дополнительных занятиях с ним. Фонд помощи больным иммунодефицитом и Национальная организация редких заболеваний предоставляют обучающую литературу и оказывают иную помощь больным иммунодефицитами.

Д. Меры предосторожности

1. При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета избегают переливания цельной крови, поскольку донорские лимфоциты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Если переливание крови необходимо, ее облучают в дозе 30 Гр. Кроме того, все компоненты крови тщательно проверяют на наличие цитомегаловируса и вирусов гепатитов B, C и D.

2. Живые вирусные вакцины, например живая полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также БЦЖ, при иммунодефицитах противопоказаны. В прошлом, когда широко применялась вакцина против натуральной оспы, ее не вводили даже членам семьи больного. В настоящее время избегают вакцинации членов семьи больного живой полиомиелитной вакциной, вместо нее применяют инактивированную полиомиелитную вакцину. Инактивированные вакцины, как правило, безопасны и могут применяться даже с диагностической целью. Вакцины должны быть хорошо очищены. Описаны случаи анафилактического шока при применении плохо очищенной инактивированной брюшнотифозной вакцины у больных с синдромом Вискотта—Олдрича. Анафилактический шок в этом случае, по-видимому, обусловлен примесью эндотоксина в вакцине и дефицитом антител, блокирующих его.

3. Тонзиллэктомию и аденотомию проводят по строгим показаниям. Спленэктомию проводят в крайне редких случаях при синдроме Вискотта—Олдрича, когда не удается остановить кровотечение. В остальных случаях она противопоказана, поскольку увеличивает риск тяжелой инфекции.

4. Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты применяются крайне редко.

Е. Антимикробные средства

1. Лечение инфекций. При лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию.

2. Профилактическое применение антимикробных средств эффективно при иммунодефицитах, сопровождающихся тяжелыми инфекциями, например при синдроме Вискотта—Олдрича. Существует много схем длительной антимикробной профилактики. Согласно одной из них одновременно назначают несколько антимикробных средств с перерывами между курсами в 1—2 мес. Эта схема обеспечивает подавление инфекции и предотвращает появление устойчивых штаммов микроорганизмов. Детям обычно назначают амоксициллин/клавуланат, эритромицин и ТМП/СМК или какой-либо препарат из группы цефалоспоринов, взрослым — амоксициллин/клавуланат, ТМП/СМК и какой-либо препарат из группы тетрациклинов или цефалоспоринов.

VI. Лечение отдельных иммунодефицитов

А. Недостаточность гуморального иммунитета

1. Заместительная терапия нормальными иммуноглобулинами — основной способ лечения тяжелой недостаточности гуморального иммунитета. Цель заместительной терапии — поддержать нормальный уровень IgG. Нормальные иммуноглобулины вводят в дозе, достаточной для предупреждения сепсиса и лечения инфекций дыхательных путей, приводящих к ХОЗЛ. Эти препараты показаны при X-сцепленной агаммаглобулинемии, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме гиперпродукции IgM, тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича. Преходящая гипогаммаглобулинемия у детей в большинстве случаев не требует лечения нормальными иммуноглобулинами. Нормальные иммуноглобулины противопоказаны при изолированном дефиците IgA (из-за высокого риска анафилактического шока, обусловленного выработкой IgE против экзогенного IgA).

а. Дозы

1) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Он имеет следующие преимущества перед нормальным иммуноглобулином: 1) в/в введение иммуноглобулина менее болезненно, чем в/м; 2) в/в можно ввести более высокую дозу препарата; 3) при в/в введении достигается более высокий уровень IgG в сыворотке. Существует много препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения. Большинство этих препаратов хорошо переносятся и эффективны при иммунодефицитах. Начальная доза обычно составляет 300—400 мг/кг/мес. Минимальный уровень IgG в сыворотке через 4 нед лечения должен приближаться к нижней границе нормы и составлять не менее 500 мг%. В некоторых исследованиях показано, что при хронических инфекциях дыхательных путей эффективны более высокие дозы нормального иммуноглобулина для в/в введения (до 600 мг/кг/мес). Дозу и частоту введения препарата подбирают индивидуально с учетом эффективности лечения и минимального уровня IgG в сыворотке.

2) Нормальный иммуноглобулин. Поддерживающая доза обычно составляет 100 мг/кг/мес (0,6 мл/кг/мес), насыщающая в 2—3 раза превышает поддерживающую. Поддерживающую дозу вводят каждые 3—4 нед. Однократно взрослому можно вводить не более 20 мл нормального иммуноглобулина, за месяц — на более 40 мл. Введение большой дозы нормального иммуноглобулина достаточно болезненно, поэтому детям старшего возраста и взрослым разовую дозу делят и вводят по 5 мл в разные участки, повторяя инъекции каждые 1—2 нед. Лучше всего вводить препарат в ягодицы и переднюю поверхность бедер. Для профилактики инфекции и поддержания уровня IgG в сыворотке выше 200 мг% более эффективно частое введение нормального иммуноглобулина. Частое измерение уровня IgG в сыворотке для оценки эффективности нормального иммуноглобулина нецелесообразно, поскольку у разных больных уровень IgG в сыворотке после введения препарата увеличивается неодинаково и зависит от скорости всасывания, протеолиза в месте инъекции и распределения в тканях. При острой инфекции метаболизм иммуноглобулинов повышается, в связи с этим нередко приходится вводить дополнительную дозу препарата.

б. Побочные действия

1) Местные реакции особенно выражены при применении нормального иммуноглобулина. Они включают болезненность в месте инъекции, асептический абсцесс, фиброз, повреждение седалищного нерва (встречается редко). При геморрагическом синдроме нормальный иммуноглобулин противопоказан.

2) Системные реакции. При применении нормальных иммуноглобулинов возможны лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в спине. Риск системных реакций зависит от скорости введения препарата и наличия сопутствующей инфекции. Более тяжелые реакции, например анафилактический шок и бронхоспазм, отмечаются редко. Они могут быть обусловлены внутрисосудистой агрегацией IgG (особенно при случайном внутрисосудистом введении нормального иммуноглобулина) или синтезом IgE, направленных против IgA, содержащихся в нормальных иммуноглобулинах. Лечение анафилактических реакций описано в гл. 11, п. V. Если в анамнезе имелись тяжелые анафилактические реакции на нормальные иммуноглобулины, необходимо соблюдать следующие правила.

а) Пересмотреть показания к назначению и обосновать необходимость лечения нормальными иммуноглобулинами.

б) Если они необходимы, сначала п/к вводят препараты разных фирм в дозе 0,02 мл и оценивают местные и системные реакции. В некоторых лабораториях определяют IgE и IgG к IgA. Если реакция обусловлена этими антителами, вводят пробную дозу препарата, содержащего наименьшую примесь IgA. Следует учитывать, что разные партии препарата одной и той же фирмы могут различаться по содержанию IgA. Если пробная доза не вызвала местной или системной реакции, осторожно вводят всю дозу. В связи с высоким риском анафилактических реакций нормальные иммуноглобулины таким больным вводят только в стационаре.

в) Некоторые авторы рекомендуют за 1 ч до введения нормальных иммуноглобулинов назначать кортикостероиды или дифенгидрамин. Однако эти меры не всегда предупреждают анафилактическую реакцию и, кроме того, могут маскировать ее ранние проявления.

г) Для снижения риска и тяжести побочных действий нормальный иммуноглобулин иногда вводят в/м со скоростью 2—3 мл/ч, а нормальный иммуноглобулин для в/в введения — п/к в течение 24 ч. Для введения используются игла-бабочка 23 G и инфузионный насос.

д) Если избежать системных реакций не удается, вместо нормальных иммуноглобулинов переливают плазму от близкого родственника, обычно от отца.

2. Специфические иммуноглобулины получают из крови здоровых лиц, имеющих иммунитет к какой-либо инфекции. Введение специфического иммуноглобулина, содержащего антитела к какому-либо возбудителю, позволяет предотвратить инфекцию, вызванную им, или уменьшить ее тяжесть.

3. Свежезамороженная плазма. При наличии тяжелых системных реакций на нормальные иммуноглобулины в анамнезе больным с недостаточностью гуморального иммунитета иногда вводят свежезамороженную плазму.

а. Свежезамороженная плазма имеет следующие преимущества перед нормальными иммуноглобулинами.

1) Она содержит иммуноглобулины всех классов, а не только IgG.

2) После иммунизации донора можно получить плазму с высоким содержанием антител к определенному возбудителю.

б. Основной недостаток свежезамороженной плазмы — риск передачи инфекции и трансфузионных реакций. Риск инфекции можно свести к минимуму, ограничив число доноров плазмы и подбирая их среди членов семьи больного. У донора обязательно исключают ВИЧ-инфекцию, гепатиты B и C. Из-за риска передачи инфекции, а также в связи с доступностью нормальных иммуноглобулинов переливание свежезамороженной плазмы при иммунодефицитах в настоящее время проводится редко.

в. Дозы. Свежезамороженную плазму вводят в дозе 15—20 мл/кг в/в каждые 3—4 нед, в зависимости от состояния больного. Насыщающая доза превышает поддерживающую в 2—3 раза. Во избежание перегрузки объемом насыщающую дозу вводят в несколько приемов в течение нескольких суток. Ежемесячную поддерживающую дозу вводят в течение нескольких часов. При недостаточности клеточного иммунитета во избежание реакции «трансплантат против хозяина» свежезамороженную плазму облучают в дозе 30 Гр.

Б. Недостаточность клеточного иммунитета. Поскольку недостаточность клеточного иммунитета, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците, может быть обусловлена разными механизмами, единой схемы лечения этой группы иммунодефицитов не существует. Больных с недостаточностью клеточного иммунитета, как правило, лечат в специализированных центрах.

1. Трансплантация костного мозга. Костный мозг содержит как полипотентные стволовые клетки (предшественницы эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов), так и зрелые T- и B-лимфоциты. Трансплантацию костного мозга с успехом применяют при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича и других иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, а также при апластической анемии, острых миелолейкозе и лимфолейкозе, хронической гранулематозной болезни и врожденной нейтропении. Эти больные нуждаются в интенсивном лечении как до, так и после трансплантации костного мозга. Трансплантацию костного мозга проводят только в специализированных центрах.

а. Трансплантация совместимого по HLA цельного костного мозга. Техника трансплантации заключается в следующем. Под общей анестезией проводят многократную аспирацию небольших объемов костного мозга из подвздошного гребня донора. Необходимый для трансплантации объем костного мозга определяют из расчета 10 мл/кг веса реципиента, число лимфоцитов и моноцитов — из расчета 300—500 млн клеток на 1 кг веса реципиента. Костный мозг собирают в контейнер с гепарином и фильтруют через тонкую проволочную сетку для удаления мелких костных фрагментов. Профильтрованный костный мозг вводят реципиенту в/в. Для успешной трансплантации костного мозга и предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» необходимы тщательное типирование и подбор донора по антигенам HLA. Доноров костного мозга обычно подбирают среди братьев и сестер реципиента, определяя совместимость с реципиентом с помощью генетических методов типирования по антигенам HLA. В последнее время предпринимаются попытки использовать для трансплантации костный мозг, взятый не от родственника и типированный по HLA с помощью серологических методов. Однако при такой трансплантации довольно высок риск реакции «трансплантат против хозяина».

б. Трансплантация совместимого по HLA костного мозга, очищенного от T-лимфоцитов, применяется для лечения тяжелой недостаточности клеточного иммунитета с 1981 г. Донорами костного мозга в этом случае обычно служат родители реципиента. Такая трансплантация требует большого объема (как правило, 1 л) донорского костного мозга. Для удаления зрелых T-лимфоцитов из костного мозга применяются следующие методы: 1) агглютинация соевым лектином; 2) розеткообразование с эритроцитами барана; 3) разрушение T-лимфоцитов, опосредованное антителами и комплементом. После удаления зрелых T-лимфоцитов в костном мозге остаются стволовые клетки и зрелые B-лимфоциты. При тяжелом комбинированном иммунодефиците трансплантация очищенного от T-лимфоцитов костного мозга восстанавливает клеточный иммунитет, однако продукция антител остается нарушенной. Такая трансплантация эффективна не у всех больных с недостаточностью клеточного иммунитета. Так, при дефиците аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы она не приводит к восстановлению клеточного иммунитета. При трансплантации очищенного от T-лимфоцитов костного мозга повышается риск лимфомы Беркитта.

2. Заместительная терапия. Цель заместительной терапии при недостаточности клеточного иммунитета — восполнить дефицит биологически активных веществ, необходимых для нормального функционирования T-лимфоцитов, не вводя больному источник этих веществ — жизнеспособные донорские клетки.

а. Заместительная терапия ферментами. Как уже отмечалось выше, аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит обусловлен недостаточностью аденозиндезаминазы. В качестве источника этого фермента можно использовать облученную эритроцитарную массу. Это хотя и не приводит к субъективному улучшению, но повышает число эритроцитов в крови и уровень иммуноглобулинов, а также стимулирует пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и аллогенные клетки. В последнее время для заместительной терапии аденозиндезаминазой используют бычий фермент, конъюгированный с полиэтиленгликолем. По сравнению с эритроцитарной массой этот препарат значительнее повышает активность аденозиндезаминазы плазмы. Введение бычьей аденозиндезаминазы не вызывает нормализации иммунологических показателей, однако приводит к субъективному улучшению. Недостаток заместительной терапии препаратами аденозиндезаминазы заключается в том, что она вызывает лишь временное улучшение.

б. Генная инженерия. В Национальном институте здоровья США был применен экспериментальный метод лечения аутосомно-рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита. Суть метода заключается в перенесении гена, кодирующего аденозиндезаминазу, в геном T-лимфоцитов больных. Эффективность этого метода лечения изучена недостаточно. В настоящее время предпринимаются попытки введения гена аденозиндезаминазы в геном стволовых клеток. Возможно, в будущем генная инженерия позволит успешно лечить разные первичные иммунодефициты.

в. Фактор переноса — это смесь низкомолекулярных (молекулярная масса не более 10 000) биологически активных веществ, выделенных из разрушенных лейкоцитов. Фактор переноса, применяемый при иммунодефицитах, получают из лейкоцитов здоровых доноров, иммунизированных распространенными антигенами, например антигенами микобактерий и грибов. Механизмы действия фактора переноса не изучены, однако известно, что он вызывает как специфическую, так и неспецифическую активацию клеточного иммунитета. Достоверных сведений об эффективности фактора переноса нет, контролируемые исследования не проводились. Однако показано, что он улучшает состояние больных при хроническом кандидозе кожи и слизистых. При тяжелом комбинированном иммунодефиците фактор переноса неэффективен. Зарегистрировано несколько случаев гемобластозов на фоне лечения фактором переноса. Хотя четкой связи между их развитием и проводившимся лечением не установлено, фактор переноса следует назначать с крайней осторожностью.

г. Гормоны тимуса. Существует несколько препаратов на основе пептидных гормонов тимуса (тимозина, тимопоэтина и других). Тимозин представляет собой пептид, экстрагированный из тимуса быка и состоящий из 28 аминокислот. По-видимому, тимозин действует не на все клетки—предшественницы T-лимфоцитов. У большинства больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом тимозин неэффективен. Однако при менее тяжелых иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, в частности синдроме Вискотта—Олдрича, алимфоцитозе и синдроме Ди Джорджи, первые результаты лечения тимозином оказались обнадеживающими. При синдроме Ди Джорджи и алимфоцитозе некоторое улучшение отмечается при введении тимопентина — синтетического пентапептида, аналогичного фрагменту тимопоэтина (с 32-го по 36-й аминокислотный остаток). Тимопентин не оказывает тяжелых побочных действий, однако примерно у 30% больных при его введении наблюдаются местные реакции.

д. Цитокины — большая группа медиаторов, вырабатываемых разными клетками и участвующих в регуляции функций иммунной системы  . При тяжелом комбинированном иммунодефиците с нарушением синтеза интерлейкина-2 применяется рекомбинантный интерлейкин-2. В ряде случаев лечение оказывается эффективным. При синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите применяется интерферон гамма. Он угнетает синтез интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Интерферон альфа эффективен при лимфоме Беркитта. Филграстим, молграмостим и интерлейкин-3 применяются для стимуляции созревания нейтрофилов и моноцитов в костном мозге после иммуносупрессивной терапии.

е. Микроэлементы. Врожденное нарушение всасывания цинка в ЖКТ приводит к тяжелой недостаточности гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с энтеропатическим акродерматитом. Заболевание проявляется тяжелым поражением кожи и ЖКТ и сопровождается синдромом нарушенного всасывания, поносом и психическими расстройствами, без лечения приводит к смерти. Препараты цинка устраняют все проявления этого заболевания.

3. Экспериментальные методы лечения

а. Культура эпителиальных клеток тимуса. Один из экспериментальных методов лечения заключается в трансплантации эпителиальных клеток тимуса (R. Hong, 1986). Ткань тимуса получают от детей с нормальным иммунитетом (с письменного согласия родителей) во время хирургического лечения врожденных пороков сердца. Трансплантация эпителиальных клеток тимуса эффективна при иммунодефицитах, обусловленных нарушением созревания лимфоцитов в тимусе. При нарушении созревания лимфоцитов в костном мозге она неэффективна.

б. Трансплантация тимуса плода. Наилучшие результаты этого метода лечения получены у больных с синдромом Ди Джорджи. Для снижения риска реакции «трансплантат против хозяина» ткань тимуса получают от плода, гестационный возраст которого не превышает 14 нед. Существует несколько способов трансплантации тимуса: 1) трансплантация ткани тимуса в мышцу передней брюшной стенки; 2) в/в или внутрибрюшинное введение взвеси клеток тимуса; 3) внутрибрюшинное введение небольших фрагментов тимуса.

в. Трансплантация печени плода применяется при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Это лечение сопряжено с высоким риском тяжелой реакции «трансплантат против хозяина», особенно при трансплантации печени плода, гестационный возраст которого превышает 12 нед. Эксперименты на животных и клинические испытания продемонстрировали восстановление иммунитета при внутрибрюшинном введении клеток печени. Приживление донорских T-лимфоцитов при трансплантации печени и тимуса плода наблюдается приблизительно у 25% больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Однако на сегодняшний день трансплантация этих органов почти не применяется. В большинстве случаев при недостаточности клеточного иммунитета проводят трансплантацию костного мозга от близкого родственника, совместимого с реципиентом по антигенам HLA.

В. Недостаточность фагоцитов. Надежных методов заместительной терапии при недостаточности фагоцитов, например при хронической гранулематозной болезни, недостаточности миелопероксидазы, синдроме Чедиака—Хигаси, в настоящее время нет. Недавно показано, что при хронической гранулематозной болезни эффективен интерферон гамма. При этом заболевании, а также при врожденной нейтропении обычно применяют трансплантацию костного мозга. Предполагается, что существует несколько форм хронической гранулематозной болезни, обусловленных недостаточностью разных ферментов. Выявление этих дефектов позволит в будущем разработать заместительную терапию. В настоящее время при недостаточности фагоцитов применяют интерферон гамма, антимикробные средства, аскорбиновую кислоту и переливание лейкоцитарной массы.

1. При хронической гранулематозной болезни рекомендуют интерферон гамма. При X-сцепленной форме этого заболевания (обусловлена недостаточностью цитохрома b 558) этот препарат повышает активность цитохрома b 558 в нейтрофилах, что сопровождается активизацией внутриклеточного разрушения бактерий и снижает риск инфекций. Интерферон гамма показан также при аутосомно-рецессивных формах хронической гранулематозной болезни.

2. Антимикробная терапия

а. При инфекции антимикробные средства назначают как можно раньше и по возможности вводят в/в, поскольку недостаточность фагоцитов сопряжена с высоким риском молниеносного сепсиса. В последующем антимикробные средства назначают с учетом чувствительности возбудителя.

б. Для профилактики инфекций назначают сульфаниламиды или другие антимикробные средства, активные в отношении стафилококков. Длительные курсы антимикробной профилактики эффективны у большинства больных с недостаточностью фагоцитов.

3. При тяжелой инфекции эффективно переливание лейкоцитарной массы в сочетании с антимикробной терапией.

4. Аскорбиновую кислоту, 500 мг/сут внутрь, назначают больным с синдромом Чедиака—Хигаси (альбинизм, нейтропения, гигантские гранулы и нарушение бактерицидной активности фагоцитов, рецидивирующие гнойные инфекции). Аскорбиновая кислота повышает функциональную активность фагоцитов и снижает риск инфекции.

Г. Недостаточность комплемента

1. В качестве источника компонентов комплемента при их изолированном дефиците применяется свежезамороженная плазма. Ее переливание больным с дефицитом C5, C3 и ингибитора C3b приводит к улучшению состояния и нормализации лабораторных показателей. Оно также эффективно при наследственном отеке Квинке   . В настоящее время проводятся клинические испытания концентрата ингибитора C1-эстеразы для лечения этого заболевания.

2. Андрогены, например даназол и станозолол, индуцируют синтез ингибитора C1-эстеразы и предотвращают развитие отека Квинке

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких ее компонентов: клеточного, гуморального, фагоцитоза, комплемента и т.д. В настоящее время идентифицированы десятки врожденных дефектов системы иммунитета, но действительное число ПИД значительно больше. ПИД являются довольно редкими заболеваниями, частота их встречаемости составляет 1 случай на 25 000-100 000 человек. Исключением является селективный иммунодефицит IgA, встречающийся с частотой 1 на 500-700.
   Глубина и постоянство иммунных дефектов, свойственных пациентам с ПИД, позволяют наглядно оценить клинические последствия выпадения тех или иных звеньев иммунитета. Пожизненно сохраняющиеся дефекты иммунитета являются моделью компенсаторных механизмов, позволяющих существовать пациентам с генетической патологией иммунитета.
   Как правило, пациенты с подозрением на ПИД обследуются и лечатся в специализированных лечебных учреждениях методом пожизненного применения иммунозаместительной терапии в комбинации с антибиотиками или без них.
   Вторичные иммунодефициты (ВтИД) - нарушения системы иммунитета, которые развиваются в позднем постнатальном периоде и не являются результатом какого-либо генетического дефекта. Принято выделять 3 формы ВтИД: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Примером приобретенной формы является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Индуцированные ВтИД - это состояния, вызванные конкретной причиной: рентгеновским облучением, действием кортикостероидов, цитостатиков, травмами, хирургическими вмешательствами, а также нарушения иммунитета, которые развиваются вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания печени и почек, злокачественные новообразования и пр.) Индуцированные формы ВтИД, как правило, являются транзиторными, и при устранении вызвавшей их причины во многих случаях происходит полное восстановление функции системного иммунитета. Спонтанная форма ВтИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушения иммунологической реактивности. Клинически эта форма проявляется в виде хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, урогенитальной системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), глаз, кожи, мягких тканей, вызванных условно-патогенными микроорганизмами и различными вирусами. По распространенности спонтанная форма является доминирующей среди других форм ВтИД.
   Оценка системы иммунитета при таких процессах нередко бывает затруднительной. Это связано, во-первых, с трудностью выяснения, что является причиной, а что - следствием: то ли нарушения системы иммунитета обусловили возникновение заболевания или возникшее заболевание привело к обнаруженным изменениям иммунологических показателей. Во-вторых, бывает сложно получить адекватный данному состоянию материал для исследования [1, 2]. Несмотря на очевидные достижения иммунологии, методические возможности в ряде случаев остаются весьма ограниченными. Поэтому набор стереотипных методов исследования, используемых в клинической иммунологии, не всегда может удовлетворить потребности клинической медицины, и клинически отчетливые признаки нарушения системы иммунитета в ряде случаев подтверждаются результатами иммунологического обследования. Вышеизложенное служит дополнительным обоснованием того положения, что ВтИД является прежде всего клиническим понятием и проявляется хроническими рецидивирующими, вялотекущими и трудно поддающимися обычному лечению инфекционно-воспалительными процессами, порой выявляемыми вне зависимости от обнаружения существенных изменений иммунологических показателей лабораторными методами обследования.
   Современная стратегия использования иммунотропных препаратов без оценки иммунного статуса предусматривает их применение исключительно в профилактических целях:
   • при эпидемиологически неблагоприятной ситуации какого-либо инфекционного заболевания;
   • перед проведением хирургического вмешательства;
   • у больных СПИДом и ВИЧ-инфицированных;
   • при тяжелых онкологических заболеваниях.
   Обязательное назначение иммуномодулирующей терапии следует проводить при длительно протекающих и часто рецидивирующих инфекционных процессах с выявленными иммунными нарушениями. У часто болеющих пациентов необходимо при этом исключать такие заболевания, как первичная иммунологическая недостаточность, целиарная недостаточность, пороки развития легких и бронхов, рецидивирующий бронхит, бронхоэктатическая болезнь, гельминтозы, сахарный диабет, муковисцидоз, респираторная аллергия, ЛОР-патология, пороки сердца.
   Достоверный клинический диагноз является главным условием для проведения рациональной иммуномодулирующей терапии. Поэтому необходимо различать эндогенные и экзогенные факторы, приводящие к частой заболеваемости, и выявленную нозологическую форму болезни. Кроме того, использование иммуномодулирующей терапии у часто болеющих детей в большинстве случаев должно проводиться в комплексе с антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами.
   Особенностью проведения иммуномодулирующей терапии следует считать цикличность (многоступенчатость) проведения ее курсов, а также сочетание с немедикаментозными методами иммунореабилитации (курортными и физиотерапевтическими). Количество циклов определяется выраженностью клинических проявлений и степенью иммунных нарушений и может колебаться от 2-3 до 5-6 и более, длительность сочетанной амбулаторно-санаторной помощи составляет не менее 3 лет.
   Проведение иммуномодулирующей терапии основано на осуществлении принципов этапности, непрерывности и преемственности ведения больного. Предусматривается последовательное и непрерывное введение иммунотропного средства на всех этапах комплексного лечения больного ребенка (стационар - амбулаторная помощь - санаторий) до полного восстановления показателей и функций всех звеньев иммунитета.
   Иммуномодулирующая терапия должна основываться на индивидуальном подборе и последовательности использования. Оптимальным считается применение однонаправленных методов и препаратов разными механизмами действия.
   Иммуномодуляторы принято различать по их происхождению.
   В педиатрии наибольшее распространение нашли иммуномодуляторы микробного и растительного происхождения, интерфероны и их индукторы, а также иммуноглобулины для внутривенного введения.
   Исследования последних лет показали, что в ротоглоточном сегменте у часто и длительно болеющих пациентов при ЛОР патологии и без нее выявляются возбудители: Str. pneumoniae (25-30%), H. influenzae (15-20%), M. catarralis (15-20%), Str. pyogenes (2-5%), представители грамотрицательной микрофлоры, персистенция различных вирусов . Все это послужило основанием для использования бактериальных лизатов с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.) . Пирогенал и продигиозан сменили такие препараты, как бронхомунал, рибомунил, ИРС-19 и имудон, различающиеся по составу и механизму действия.
   Принято различать бактериальные лизаты системного (бронхомунал, рибомунил) и местного (ИРС-19, имудон) действия .
   Многочисленными исследованиями показано, что применение ИРС-19 и имудона у больных рецидивирующими риносинуситами, трахеобронхитами, аденоидитами позволяет нормализовать систему мукозального иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей, носа, околоносовых пазух и глотки и повысить устойчивость к вирусным и другим инфекциям, снижая вероятность развития бактериальных осложнений. Среди оториноларингологов сформировалось мнение, что данные местные иммуномодуляторы являются эффективными препаратами в профилактике частых ОРВИ.
   Данные экспериментальных работ свидетельствуют о том, что в ряде случаев недостаточное воздействие местных иммуномодуляторов может быть связано со следующими причинами: коротким временем контакта препаратов со слизистыми оболочками, захватом слизистыми оболочками незначительной части антигенных субстанций в силу недостаточного времени воздействия; постоянное омывание слюной области ротоглоточного сегмента, где не функционирует реснитчатый эпителий, мешающее постоянному контакту препарата с клетками; отсутствием данных о времени воздействия местных бактериальных лизатов. Такие же результаты были получены в отношении местной терапии антибиотиками, которые подтверждают эффективность использования антибиотиков для местной терапии только при лечении отитов.
   Потому в клинической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия. Хороший эффект получен при применении бронхомунала.
   С учетом однонаправленности действия местных и системных бактериальных лизатов естественно ставить вопрос о возможности их совместного применения. Такой опыт есть, однако в связи с неоднозначностью полученных результатов исследования в этом направлении следует расширить.
   В настоящее время сложилась ситуация, свидетельствующая о неоправданно широком использовании антибиотиков у часто болеющих пациентов, что приводит к дисбиотическим реакциям ротоглоточного сегмента, а в некоторых случаях - к полному отсутствию облигатной микрофлоры. Это позволяет предположить, что бактериальные лизаты возмещают недостаток стимуляции, связанной с бактериальной инфекцией, и оказывают положительное адаптогенное воздействие на иммунную систему.
   С возрастом появляются антитела ко все большему числу вирусов, что проявляется снижением заболеваемости. Не уменьшая значимости вакцинации, для профилактики ОРЗ используют растительные адаптогены (иммунал, иммунап, иммунорм), а также препараты интерферона (виферон, гриппферон) и его индукторы (арбидол, амиксин). Клинические исследования показали, что использование этих иммуномодуляторов эффективно также в остром периоде ОРВИ, но не позже первых 24 ч заболевания (до момента попадания вируса в клетку). При этом уменьшается выраженность клинических проявлений и быстрее происходит регресс заболевания . У пациентов с аллергией имело место переключение иммунного ответа на Th1-ответ. Очевидно, этот результат обусловлен сильнее выраженной модуляцией различных иммунологических механизмов, что более физиологично и лишено излишней агрессии.
   Максимально оправданным у часто болеющих острыми респираторно-вирусными инфекциями следует считать использование иммуномодуляторов растительного происхождения, основой которых является сок травы Echinacea. Широкое применение иммунала как препарата Echinacea в педиатрии базируется на данных экспериментальных работ, в которых была доказана способность препарата стимулировать процессы фагоцитоза, антигензависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивать синтез TNF-a, пропердина, интерферона-a, -b и т.д.. Доказано противомикробное действие иммунала в отношении ряда (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus) возбудителей и различных вирусов (герпес, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.) [15]. С учетом адаптогенной направленности действия препаратов на основе Echinacea в отношении факторов иммунной системы, т.е. сбалансированного, приближенного к физиологическому, комплексному, затрагивающего практически все эффекторные иммунологические механизмы и лишенного побочных эффектов, иммунал используется в большей степени как профилактическое средство.
   Доказанными свойствами иммунала являются сокращение сроков течения респираторно-вирусных заболеваний, уменьшение интоксикации и лихорадки [5]. Кроме того, иммуномодулирующая терапия с использованием препаратов Echinacea позволяет снизить частоту бактериальных осложнений ОРВИ [6]. Снижение частоты ОРВИ было зафиксировано при применении иммунала у больных с заболеваниями кожи (экзема, псориаз), инфекций мочевыводящей системы, аутоиммунных и других заболеваний [7]. Очевидно, этот результат основан на способности растительных иммуномодуляторов вызывать неспецифический ответ по отношению к различным респираторным вирусам. По-видимому, имеет значение увеличение синтеза интерферонов как факторов противовирусного иммунитета и интенсификация фагоцитарных реакций.    

   Ведущая роль в противовирусной защите организма принадлежит системе интерферона, которая способна подавлять множество РНК- и ДНК-содержащих вирусов вследствие ингибирования процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц. Интерфероны оказывают действие на все клетки иммунной системы, формируют защитный барьер, стимулируют клеточную резистентность. На первых этапах иммунного ответа интерферон-a и ФНО активируют NК-клетки, которые стимулируют продукцию интерферона-g задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами.
   Интерфероны и индукторы интерферона представлены широким классом лекарственных средств, активно используемых в профилактике и терапии респираторных инфекций. К ним относятся лейкоцитарный интерферон, выделенный из донорской крови человека, виферон, гриппферон, арбидол, амиксин, циклоферон. Эффективными индукторами интерферона являются нуклеиновые кислоты и их производные. Среди препаратов с противовирусным действием выделяют также анаферон и афлубин.
   Гриппферон (рекомбинантный интерферон-a-2) выпускается в виде капель для носа и мази "Интерген". Препарат применяют в первые дни заболевания гриппом и другими острыми респираторными инфекциями. Гриппферон вводится интраназально по 2 капли, а мазь "Интенген" наносится на слизистую оболочку носа (3-4 раза) и миндалины (2 раза) в сутки в течение 5-7 дней. Использование обоих препаратов сопровождалось у большинства увеличением содержания секреторного IgA в носовых секретах и повышением уровня индуцированных интерферонов-a и -g в сыворотке крови. Отмечена более быстрая элиминация возбудителя из носовых ходов обследованных пациентов и достоверное снижение частоты возникновения внутрибольничных инфекций, однако была установлена меньшая эффективность препарата в случаях аденовирусной инфекции.

 

Классификация иммуномодулирующих препаратов

1. Препараты микробного происхождения
Бифиформ, бифидумбактерин, пробифор, линекс, аципол, кипацид, энтерол, бактисубтил, бификол, гастрофарм, ацилакт, бронхомунал, БЦЖ, имудон, ИРС-19, нуклеинат натрия, продигиозан, рибомунил, рузам
2. Препараты растительного происхождения
Иммунал, иммунорм, иммунап, иммуновит, эхинабе, эхинацеи ликвидум
3. Пептидные препараты
Бестим, иммунофан, миелопид, гроприносин, тимоптин, тактивин, тимактид, тималин, тимоген, тимостимулин
4. Цитокины и препараты на их основе
4.1. Препараты на основе интерферонов
Бетаферон (интерферон-1b), интрон Ф (интерферон-a-2b), ребиф (интерферон), роферон, авонекс, интерферон лейкоцитарный человеческий сухой, интерферон для инъекций, лейкинферон, реаферон, гриппферон, виферон (свечи 1, 11, 111), кипферон (свечи)
4.2. Индукторы интерферонов
Арбидол, амиксин, циклоферон, неовир
4.3. Препараты на основе интерлейкинов
b-лейкин, аффинолейкин, ронколейкин
4.4. Препараты на основе фактора некроза опухолей (ФНО)
Хебертранс, ридостин
5. Синтетические препараты
Гепон, галавит, глутоксим, декарис, изопринозин, капаксон-тева, ликопид
6. Препараты на основе природных средств
6.1. Препараты иммуноглобулинов человека (нормальные IgG)
Иммуноглобулин, иммуноглобулин, биавен, гаимун, интраглобин, октагам, сандоглобин, эндобулин, вигам-ликвид
6.2. Иммуноглобулины, обогащенные антителами класса IgM
Пентаглобин
6.3. Специфические (гипериммунные) иммуноглобулины
Цитотект, гепатект, иммуноглобулины стафилококковые человека для внутривенного введения
Другие
Альфетин, вобензин, изофон, реколин, эстифан

 

Таблица 3. Препараты-пробиотики

 

Группа препаратов

Монокомпонентные

Поликомпонентные

Комбинированные, сорбированные или микробные метаболиты

Бифидосодержащие

Бифидумбактерин в порошке (B. bifidum)
Бифидумбактерин сухой (B. bifidum)

Бификол сухой
(B. bifidum, E. coli M-17) Линекс (Bifidobactrium infantis, Lactobacillus acidophius, Streptococcus faecium)
Бифиформ (B. longum, E. faecium)

Бифилиз сухой (B. bifidum, лизоцим)
Бифидумбактерин форте, пробифор ((B. bifidum, адсорбированные) на активированном угле в дозах 5,0ґ107 и 5,0ґ108 м.к. соответственно

Лактосодержащие

Лактобактерин сухой
(L. platinum 8RA-3)
Биобактон сухой
(L. acidophilus 12)
Гастрофарм (L. bulgaricus LB-51)

Ацилакт сухой
(L. acidophilus,
3 разных штамма)

Кипацид (штаммы
L. acidophilus, входящие
в состав препаратов
ацилак и лизоцим)
Аципол (L. acidophilus и полисахарид кефирных грибов)

Колисодержащие

Колибактерин сухой (E. coli M-17)

Бификол сухой (B. bifidum, E. coli M-17)

Биофлор (E. coli M-17, выращенная на среде с экстрактами из сои, овощей и прополиса)

Из других видов бактерий

Споробактерин (B. subtilis) Бактиспорин (B. subtilis) Бактисубтил (B. sereus) Энтерол (Saccharomyces boulardii)

Биоспорин (B. subtilis и B. licheniformis)

Хилак форте содержит концентрат продуктов метаболизма L. acidophilus, L. Ahelveticus, E. coli, Str. faecalis, молочную, фосфорную и лимонную кислоты

 

Таблица 4. Основные иммуномодуляторы микробного происхождения

 

Препарат

Происхождение

Клинические показания

Бронхо-мунал

Лизат бактерий Str. pneumonia, H. influenzae, Klebsiella pneumonia, Kl. ozaenae, Staphylococcus aureus, Str. viridans, Str. pyogenes, M. catarrhalis

Лечение и профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей

Имудон

Лизат бактерий L. lactis, L. acidophilus, L. Helveticus, L. fermentatum, St. aureus, Kl. pneumonia, Corynobacterium pseudodiphteriticum, Fusobacterium nucleatum, Candida albicans

Гингивит, парадонтит, альвеолярная пиорея, перикоронит, пародонтальные абсцессы, глоссит, стоматит, кандидоз полости рта

ИРС-19

Лизат Str. pneumonia, St. aureus, Neisseria, Kl. pneumonia, M. cataralis, H. influenzae, Acinetobacter, Enterococcus faecium, E. faecalis

Терапия и профилактика рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей

Нуклеинат натрия

Натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемая из дрожжей

Хронические вирусные и бактериальные инфекции, лейкопении

Пирогнал

Липополисахарид Ps. aerogenosa

Хронические инфекции, некоторые аллергические процессы, псориаз, дерматозы

Продигиозан

Липополисахарид Ps. prodigisiosum

Хронические инфекции, длительно не заживающие раны

Рибомунил

Рибосомы Kl. pneumonia, Str. pneumonia, Str. pyogenes, H. influenzae, пептидогликан Kl. pneumonia

Хронические неспецифические заболевания дыхательных путей

Рузам

Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка

Хронические неспецифические заболевания легких, бронхиальная астма


   Арбидол - этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилметиллинодол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида. Арбидол эффективен при гриппе и других острых вирусных респираторных заболеваниях, что позволяет использовать его в амбулаторных условиях без лабораторной верификации диагноза. Препарат применяется на ранних сроках заболевания (не позже первых 3 дней от начала болезни, причем эффективность терапии во многом определяется возможностью приема препарата в первые 6 ч. Арбидол назначают пациентам старше 6 лет по 50 мг 3 раза в день в течение 3-4 дней.
   Амиксин - 2,7-Бис(этиламоно)этоксифлуорена-9-дигидрохлорид. Изучение профилактической эффективности амиксина в отношении острой респираторной вирусной инфекции в период сезонного подъема заболеваемости показало снижение заболеваемости среди медицинских работников в 1,5 раза. Получены данные по благоприятному влиянию амиксина на течение ОРВИ у страдающих аллергическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой.
   Циклоферон (активное вещество - акридоноуксусная кислота в виде метилглюкаминовой соли) обладает противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Выпускается в таблетках и растворе для парентерального применения. Используется в первые дни заболевания гриппом и ОРВИ.
   Анаферон принадлежит к новому классу лекарственных препаратов, созданных на основе сверхмалых доз антител. Действующим веществом анаферона являются антитела к интерферону-g человека в сверхмалых дозах. Препарат используют с 6-месячного возраста для профилактики и лечения гриппа, а также других ОРВИ по 1 таблетке 1 раз в день в течение 30-90 дней. Результаты проведенных исследований показали профилактическую эффективность препарата в период эпидемического подъема заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, а также способность восстанавливать нарушенный микробиоценоз ротоглотки и благоприятно влиять на показатели гуморального и клеточного иммунитета.
   Виферон - человеческий рекомбинантный интерферон-a-2b. Выпускается в дозах 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ в виде мази для наружного применения и суппозиториев для ректального использования. Препарат показан для профилактики и лечения острых респираторных инфекций. Доза подбирается в соответствии с возрастом.
   Афлубин - комплексный гомеопатический препарат противовоспалительного, иммуномодулирующего и жаропонижающего действия. Афлубин показал высокую эффективность при плановой профилактике гриппа и ОРВИ в общеобразовательных школах. Его выраженная противовирусная активность показана в исследованиях in vitro. Антивирусная активность афлубина была сопоставима с известными противовирусными препаратами и индукторами интерферона химического происхождения. Клинические исследования показали, что использование этих иммуномодуляторов эффективно также в остром периоде ОРВИ, но не позже первых 24 ч заболевания (до момента попадания вируса в клетку). При этом уменьшается выраженность клинических проявлений и убыстряется регресс заболевания.
   Таким образом, проблема эффективного использования иммуномодулирующей терапии остается актуальной. Совместные усилия клинических иммунологов и врачей должны быть направлены на снижение неоправданных назначений иммунотропных средств, так как последствия этих назначений по тяжести осложнений и побочных эффектов могут превосходить тяжесть самого заболевания. Заслуживает внимания накопленный большой опыт использования бактериальных лизатов, препаратов, восполняющих недостаток физиологической иммуностимуляции. Перспективно применение растительных адаптогенов, а также препаратов интерферона и его индукторов с профилактической и лечебной целями. Будущее иммуномодулирующей терапии связано с повышением специфичности и точечной адресной направленности ее воздействия.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (швейцарский тип иммунного дефицита, лимфопеническая агаммаглобулинемия, тимическая алимфоплазия, врожденная тимическая дисплазия), характеризующийся дефектом клеточного и гуморального иммунитета. Впервые описан Е. Glanzmann и P. Riniker в 1950 г. в Швейцари под названием «essential lymphocytophtisis» у двух братьев. Н. Cottier в 1957 г. описал изменения в тимусе при этом синдроме — отсутствие телец Гассаля.

Агаммаглобулинемия была обнаружена у этих пациентов в 1958 г. и заболевание было названо швейцарским типом агаммаглобулинемии. Этиология— наследование аутосомно-рецессивного типа. Однако встречаются спорадически возникающие случаи. Так, указывается на развитие врожденного иммунодефицита вследствие трансплацентарного проникновения материнских лимфоцитов, что приводит к развитию реакции трансплантат против хозяина с повреждением иммунной системы плода материнскими лимфоцитами. Патогенез неясен.

Считается, что имеет место дефект клетки-предшественницы лимфоидного ростка. Лимфопения и лейкопения непостоянны. Основными симптомами являются инфекционные заболевания, развивающиеся в первые месяцы жизни.

Поражаются кожа, респираторные пути и легкие, желудочно-кишечный тракт, часто развивается сепсис. Почти у всех больных наблюдаются поносы с жидким водянистым стулом, общее истощение. При посевах возбудитель не удается идентифицировать. После прививок БЦЖ или оспопрививания возможно развитие генерализованной вакцинии. Инфекционные процессы, как правило, бывают обусловлены смешанной, чаще маловирулентной, инфекцией и носят генерализованный характер, они начинают проявляться с первых 2—3 мес жизни и приводят к летальному исходу в 6—8-месячном возрасте.

Кожные поражения носят характер множественных некрозов с воспалительной инфильтрацией, являющихся источником кожного сепсиса. Описаны дерматит в виде эритродермии типа Лейнера, эксфолиативная эритродермия типа Риттера. кроме того, встречаются случаи с изменениями кожи, напоминающие таковые при гистиоцитозе X. Мы наблюдали 2 сестер с комбинированным иммунодефицитом, умерших в возрасте 2,5 и 3 мес. У одной из них кожные изменения были типа эритродермии Лейнера, у другой наблюдались некрозы с воспалительной реакцией и кожный сепсис, обусловленный смешанной грамотрицатсльной флорой.

Бронхопневмонии носят, как правило, некротический характер. Часто встречается гнойный менингит. В большинстве случаев бактериальная инфекция сочетается с вирусной — генерализованной ветряной оспой, коревой гигантоклеточной пневмонией, генерализованной цитомегалией, аденовирусной инфекцией с поражением конъюнктивы и легких, а также сочетается с поражениями различными грибами. Встречаются случаи пневмоцистоза легких, при этом плазматические клетки в легких отсутствуют. Кроме инфекционных процессов, описывается сочетание тяжелых иммунных дефицитов с лимфомами, гемолитико-уремическим синдромом, гемолитической аутоиммунной анемией, муковисцидозом и гипотиреои-дизмом.

Исследования органов иммунной системы свидетельствуют о глубоких нарушениях гуморального и клеточного иммунитета. Лимфатическая ткань всюду в состоянии выраженной гипоплазии — фолликулы не развиты, зональность в лимфатических узлах неразличима, ткань узлов представлена ретикулярной стромой, миеловидными элементами и лимфоцитами в очень небольшом количестве, расположенными беспопорядочно. Имеется выраженный дефицит зрелых лимфоцитов. Электронно-микроскопически удается показать, что имеются незрелые лимфоциты, сходные с лимфобластами.

Плазматические клетки отсутствуют. Такие же изменения обнаруживаются в селезенке, костном мозге и других лимфоидных органах. Особенно типичными и диагностически важными являются изменения в тимусе. Тимус имеет выраженный железистый тип строения, состоит из ретикулоэпителия, не образующего или образующего немногочисленные тимические тельца. Лимфоцитов крайне мало, деление на корковое и мозговое вещество отсутствует, не бывает коллапса долек. Масса всех лимфоидных органов, как правило, уменьшена в 5—10 раз. Таким образом, тяжелый комбинированный тип иммунного дефекта характеризуется резко выраженной гипоплазией тимуса и всей лимфоидной ткани.

Ди-Джорджи впервые в 1965 г. описал 4 больных с врожденным гипопаратиреоидизмом, агенезией тимуса и инфекционными заболеваниями. Этиология синдрома не выяснена, наследственность не прослеживается. Ди-Джорджи отметил, что во всех описанных им случаях матери были старше 30 лет.

Известно, что поздний возраст родителей способствует спонтанным мутациям. Патогенез связан, вероятно, со средовым агентом, действующим повреждающе в критический период формирования из III—IV жаберных карманов околощитовидных желез, тимуса, отчасти дуги аорты и других образований. Этот период соответствует 6—8 нед развития эмбриона, поэтому синдром является эмбриопатией с неустановленной этиологией.

При синдроме наблюдается гипокальциемия с приступами тетании в первые часы жизни. Если дети переживают период новорожденности, у них наблюдаются хронические риниты, кандидоз полости рта, поносы, хронические пневмонии, пневмоцистоз легких. Дети отстают в общем физическом развитии.

Смерть может наступить внезапно в первые два года жизни. Количество кальция в крови снижено, уровень фосфора повышен. Реакция отторжения гетерологического трансплантата не происходит, реакция гиперчувствительности замедленного типа не осуществляется. Образование антител и продукция иммуноглобулинов нормальны или снижены.

 

агенезия тимуса

 

Количество лимфоцитов в периферической крови нормальное. Сывороточная щелочная фосфатаза в пределах нормы, паратгормон резко снижен. Подсадка тимуса плода дает хороший, но кратковременный лечебный эффект, после чего требуется реимплантация.

Характерны гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, маленький рот, микрогнатия, низко поставленные ушные раковины, иногда наблюдается расщепление язычка, атрезия пищевода, гипотиреоидизм. В наших наблюдениях имела место праводеленность аорты с тетрадой Фалло, пороки развития почек (гипоплазия) и мочеточников. Описываются пороки развития полых вен.

Со стороны лимфоидной системы имеется отчетливое опустошение паракортикальных зон лимфатических узлов и периартериальных в селезенке. Лимфатические фолликулы с выраженными светлыми центрами, групповые и солитарные лимфатические фолликулы кишечника также с выраженными светлыми центрами. Продукция плазматических клеток в костном мозге, в кортикальной зоне и в герминативных центрах лимфатических узлов, в селезенке, в лимфатических фолликулах кишечника нормальная.

При полной агенезии тимуса на месте его долек имеется волокнистая соединительная ткань или жировая клетчатка . Иногда резко гипоплазированный тимус может располагаться в области шеи. Околощитовидные железы не обнаруживаются. Со стороны других органов описывают нефрокальциноз, вторичные изменения нейронов ЦНС в результате перенесенных приступов тетании в период новорожденности.

Наблюдаются процессы, обусловленные чаще сочетанной вирусно-бактериальной (грамотрицательной или условно-патогенной) флорой (некротическая пневмония, колит, пиодермия, сепсис, пиелонефрит).
Дети погибают либо от врожденных пороков развития, либо от тяжелых инфекционных заболеваний.

 

Иммунодефицитный синдром с атаксией-телеангиэктазией [атаксия-телеангиэктазия (AT), синдром Луи-Бар]—наследственный первичный дефицит клеточного и отчасти гуморального иммунитета в сочетании с прогрессирующей мозжечковой атаксией и окулобульбарными телеангиэктазиями.

Этиология синдрома связана с аутосомно-рецессивной наследственностью. R. Peterson и соавт. (1966) высказывали точку зрения, что дефект тимуса, телеангиэктазии и гипоплазия гонад зависят от дефекта мезодермально-мезенхимального зачатка в период эмбриогенеза. Однако этому противоречит вовлечение в процесс ЦНС. Есть точка зрения, что прогрессирующее поражение ЦНС и эндокринных органов обусловлено аутоиммунными процессами, возникающими в результате дефекта тимуса.

W. H. Hitzig (1975) указывает, что у многих больных обнаруживаются в крови аутоантитела. В настоящее время считают, что имеется патогенетическая связь с нарушением функции тимического ретикулоэпителия. Иммунные нарушения зависят от дефекта конечной дифференцировки Т-клеток. Клиника AT характеризуется дефицитом клеточного иммунитета, который, по данным W. H. Hitzig (1975), у 60% больных выражается отсутствием реакции гиперчувствительности замедленного типа и у большинства больных — дефектом лимфоцитов периферической крови, определяемым реакцией с фитогемагглютининами и специфическими антигенами in vitro.

У большинства больных отмечается дефицит IgA, в некоторых случаях описывается, наоборот, увеличение их количества с одновременным уменьшением количества IgG; встречаются также другие варианты дисгаммаглобуминемии. Кроме того, по данным Ю. М. Лопухина, имеет место низкий уровень а-фетопротеина в крови, лимфопения и эозинофилия. Неврологические симптомы болезни вариабельны, у большинства, однако, атаксия развивается с детского возраста в виде нарушений походки, что выявляется обычно до 4 лет жизни. Постепенно атаксия прогрессирует, развивается вторичная мышечная атрофия.

 

синдром луи бар

 

Телеангиэктазии наблюдаются в первый год жизни, иногда позже, на бульбарной конъюнктиве, а затем и в других областях. Больные переживают пубертатный период, но у них не наблюдается развитие вторичных половых признаков. Менструации нерегулярны, у мальчиков прогрессирует атрофия яичек. Отмечается выраженное отставание в физическом развитии. Картину болезни дополняют повторные синопульмональные инфекции. Продолжительность заболевания различна. Иногда больные живут до 39—41 года.

Со стороны лимфоидной ткани обнаруживается значительная гипоплазия преимущественно Т-зависимых зон лимфатических узлов, и селезенки. В солитарных и групповых лимфатических фолликулах желудочно-кишечного тракта отмечается также атрофия с недостаточным формированием фолликулов. В тимусе явления жирового метаморфоза, что не соответствует возрасту.

Дольки представлены очень мелкими островками тимической ткани без телец Гассаля или с единичными образованиями, несколько напоминающими тимические тельца. Кроме того, со стороны эпителия наблюдается появление клеток с гиперхромными ядрами—изменения эти отмечались нами в 2 случаях AT у девочки 10 лет и женщины 24 лет. Со стороны мозжечка — выраженная атрофия с расширением полости IV желудочка.

Микроскопически — тяжелые дистрофические изменения, вплоть до полного исчезновения клеток ганглиозного и зернистого слоя. Подобные изменения отмечают в нейронах передних рогов спинного мозга с демиелинпзациеи задних столбов, в подбугорной области. Со стороны поперечнополосатой мускулатуры вторичная атрофия. В печени очаговые некрозы и диффузная жировая инфильтрация с лимфоплазмоцитарной клеточной реакцией по портальному тракту.

В почках часто встречаются явления хронического пиелонефрита, в легких диффузные бронхоэктазы с абсцессами в сочетании с пневмосклерозом. Наблюдается атрофия яичек и яичников. В передней доле гипофиза дистрофические изменения ацидофильных клеток. Очень характерно сочетание AT с развитием злокачественных опухолей. Чаще встречаются злокачественные лимфомы, лимфогранулематоз, лейкозы, а также медуллобластомы, аденокарциномы, дизгерминомы, ретикулосаркомы.

Мы наблюдали злокачественную неходжкинскую лимфому забрюшинных лимфатических узлов с широкой генерализацией процесса, опухолевой инфильтрацией ткани тимуса у девочки 10 лет. Больные погибают от хронических заболеваний при явлениях общего истощения и выраженного инфантилизма или от злокачественных опухолей, чаще типа гемобластозов.

 

 

 

 

Вторичные (Приобретенные) иммунодефицитные состояния

 

Приобретенные иммунодефицитные состояния — большая группа заболеваний иммунной системы, возникающих в результате временного или постоянного угнетения иммунной системы.

Причины возникновения

Приобретенные иммунодефицитные состояния развиваются под влиянием различных неблагоприятных факторов, действующих на иммунную систему (например, иммунодефицитные состояния при инфекциях, вакцинациях). Это временное или постоянное угнетение иммунной системы может задевать как Т-, так и В-звено иммунитета, нередко оба звена одновременно.

Классификация

Общепринятой классификации приобретенных иммунодепрессивных состояний на сегодняшний день не существует. Наиболее распространена следующая.

В зависимости от характера повреждающего агента различают:

1. Иммунодепрессивные состояния вследствие инфекций — многие вирусные (корь, грипп), бактериальные (лепра, холера), грибковые (кандидамикозы), протозойные (малярия, трипаносомоз, лейшманиоз) инфекции и гельминтозы сопровождаются развитием временных иммунодефицитов, однако истинное иммунодепрессивное состояние развивается только при ВИЧ-инфекции, поскольку ее возбудитель (ВИЧ) избирательно размножается в Т-хелперах — главных регуляторных клетках иммунной системы.

2. Иммунодефициты, возникшие под влиянием иммунодепрессантов, — искусственно созданные иммунодепрессивные состояния (так называемые вторичные иммунодефициты) для преодоления несовместимости тканей при трансплантации, лечении некоторых форм аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также при ряде лимфопролиферативных (опухолевых) процессов.

3. Иммунодефициты вследствие потери белка, к ним приводят голодания, авитаминозы, заболевания почек (нефротический синдром), ожоги и некоторые экссудативные энтеропатии, дренирование грудного протока и др. Хронический лимфолейкоз, миелома, макроглобулинемия также сопровождаются потерей белка. При этих заболеваниях преимущественно страдает В-система иммунитета (гуморальный иммунитет).

4. Иммунодефициты вследствие нервного истощения — длительное воздействие неблагоприятных факторов на нервную систему (так называемый длительный стресс) также может вызвать за собой угнетение иммунной системы. В таких случаях страдают оба звена иммунитета — в крови появляются дефектные лимфоциты, на которых отсутствуют те или иные рецепторы, снижается уровень сывороточных иммуноглобулинов. В селезенке отмечается истощение тимус-зависимых центров.

5. Особый вид иммунодепрессивного состояния развивается при воздействии на организм ионизирующего излучения. Угнетение иммунитета сопровождает острую лучевую болезнь в ее клинически выраженных формах, однако иммунодепрессивный эффект наступает и при меньших дозах и хронических воздействиях ионизирующего излучения, хотя степень угнетения тех или иных звеньев иммунной системы не так резко выражена.

Развитие

Иммунодепрессивные состояния развиваются обычно тогда, когда наступает угнетение тех или иных звеньев иммунитета. Однако клиническая картина, симптомы и степень тяжести заболевания во многом зависит от характера повреждающего агента. В наиболее типичном случае можно наблюдать клинический симптомокомплекс, обозначаемый сегодня как синдром приобретенного иммунного дефицита (см. СПИД).

Диагностика

Диагноз ставится на основе показателей крови — отмечаются лимфопения, снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов (IgM, IgG и IgA). Методами современной иммунофлуоресценции можно определить поражение определенных клонов лимфоцитов, что в некоторых случаях позволяет провести дифференциальную диагностику между разными видами иммунодефицитов. Среди показателей лабораторных тестов можно выделить снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов крови под влиянием фитогемагглютинина или в микст-культуре. Среди кожных проб отмечается угнетение развития реакций на туберкулин, динитрохлорбензол, трихофитин и др.

Лечение

В первую очередь направлено на выведение организма из состояния иммунодепрессии, а также на предупреждение инфекционных осложнений, которые дают наибольший процент летальности среди этой группы больных. Назначение антибиотиков широкого спектра действия, введение препаратов иммуноглобулинов и содержание больного в стерильных условиях являются обязательными. Однако эти мероприятия сами по себе не восстанавливают иммунологическую реактивность организма.

Нередко достаточной для восстановления реактивности является отмена иммунодепрессивных воздействий. Это относится к таким иммунодепрессантам, как кортикостероиды и алимфоцитарная сыворотка. Однако при выраженных нарушениях кроветворной и лимфоидной систем (тяжелые отравления цитостатиками, тотальные радиационные повреждения) спонтанного восстановления иммунной реактивности не происходит. В этих случаях необходимо замещение разрушенных Т- и В-систем иммунитета путем трансплантации костного мозга или костного мозга совместно с клетками вилочковой железы. Трансплантация клеточных взвесей, содержащих лимфоидные элементы, требует особо тщательного подбора донора, т.к. совместимость в этих случаях должна быть двусторонней (иначе может развиться реакция «трансплантант против хозяина»). Наиболее надежными показателями выведения организма из иммунодепрессивного состояния являются увеличение числа лимфоцитов в периферической крови, повышение показателей бласттрансформации лимфоцитов крови и нарастание уровня сыворотных иммуноглобулинов.

Симптоматическое лечение направлено на устранение сопутствующих заболеваний, а также восстановление общей реактивности организма. Назначают общеукрепляющие средства, поливитамины.

Синдром приобретенного иммунного дефицита — клинический симптомокомплекс, развивающийся вследствие избирательного или тотального повреждения основных механизмов иммунитета

Развитие

Синдром приобретенного иммунного дефицита развивается в той или иной степени при любом неблагоприятном воздействии на иммунную систему.

Если воздействие неблагоприятного фактора не задело основных механизмов иммунитета, то клинически синдром приобретенного иммунного дефицита может никак себя не проявить. При более глубоком поражении иммунной системы (длительный нервный стресс, авитаминозы) можно наблюдать утяжеление основного заболевания в результате присоединения сопутствующих инфекций. В своем типичном проявлении синдром приобретенного иммунного дефицита характеризуется тремя основными критериями:

1) повышенной чувствительностью к инфекциям;

2) увеличением частоты возникновения различных опухолей;

3) длительным приживанием чужеродных трансплантантов.

Диагностика

Диагноз ставится на основе показателей крови — отмечаются лимфопения, снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов (IgM, IgG и IgA). Методами современной иммунофлуоресценции можно определить поражение определенных клонов лимфоцитов, что в некоторых случаях позволяет провести дифференциальную диагностику между разными видами иммунодефицитов. Среди показателей лабораторных тестов можно выделить снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов крови под влиянием фитогемагглютинина или в микст-культуре. Среди кожных проб отмечается угнетение развития реакций на туберкулин, динитрохлорбензол, трихофитин и др.

Лечение

В первую очередь направлено на выведение организма из состояния иммунодепрессии, а также на предупреждение инфекционных осложнений, которые дают наибольший процент летальности среди этой группы больных. Назначение антибиотиков широкого спектра действия, введение препаратов иммуноглобулинов и содержание больного в стерильных условиях являются обязательными. Однако эти мероприятия сами по себе не восстанавливают иммунологическую реактивность организма.

Нередко достаточной для восстановления реактивности является отмена иммунодепрессивных воздействий. Это относится к таким иммунодепрессантам, как кортикостероиды и алимфоцитарная сыворотка. Однако при выраженных нарушениях кроветворной и лимфоидной систем (тяжелые отравления цитостатиками, тотальные радиационные повреждения) спонтанного восстановления иммунной реактивности не происходит. В этих случаях необходимо замещение разрушенных Т- и В-систем иммунитета путем трансплантации костного мозга или костного мозга совместно с клетками вилочковой железы. Трансплантация клеточных взвесей, содержащих лимфоидные элементы, требует особо тщательного подбора донора, т.к. совместимость в этих случаях должна быть двусторонней (иначе может развиться реакция «трансплантант против хозяина»). Наиболее надежными показателями выведения организма из иммунодепрессивного состояния являются увеличение числа лимфоцитов в периферической крови, повышение показателей бласттрансформации лимфоцитов крови и нарастание уровня сыворотных иммуноглобулинов.

Симптоматическое лечение направлено на устранение сопутствующих заболеваний, а также восстановление общей реактивности организма. Назначают общеукрепляющие средства, поливитамины.

 

Синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД) — состояние, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции (англ. Human immunodeficiency virus, HIV) и характеризующееся падением числа CD4+ лимфоцитов, множественными оппортунистическими инфекциями и неинфекционными заболеваниями. По сути является терминальной стадией ВИЧ-инфекции.

Эпидемиология

 

Распространенность ВИЧ-положительных по странам

Источником инфекции является только больной человек.

Основными путями передачи инфекции являются:

·                   Половой (у взрослых и подростков — гомосексуальный и гетеросексуальный), в том числе и работники секс-бизнеса;

·                   Оральный (при оральном сексе (минете) существует незначительный риск заражения ВИЧ. Это происходит при попадании спермы в ротовую полость, имеющей язвочки, механические повреждения или воспаленную слизистую оболочку);

·                   Инъекционный и инструментальный — при использовании загрязнённых вирусом шприцев, игл, катетеров и т. п. — особенно актуальный и проблематичный в среде лиц, употребляющих инъекционные наркотики (наркомания);

·                   Гемотрансфузионный (после переливания инфицированной крови или её компонентов — плазмы, тромбоцитарной, лейкоцитарной или эритроцитарной массы, концентратов крови, факторов свёртывания крови);

·                   Перинатальный (антенатальный, трансплацентарный — от инфицированной матери; интранатальный — при прохождении ребёнка по инфицированным родовым путям матери);

·                   Трансплантационный (пересадка инфицированных органов, костного мозга, искусственная инсеминация инфицированной спермой);

·                   Молочный (заражение ребенка инфицированным молоком матери);

·                   Профессиональный и бытовой — заражение через повреждённые кожные покровы и слизистые оболочки людей, контактирующих с кровью или некоторыми секретами (слизью из влагалища, грудным молоком, отделяемым из ран, цереброспинальной жидкостью, содержимым трахеи, плевральной полости и др.) больных ВИЧ-инфекцией.

В то же время ВИЧ не передается при бытовых контактах через слюну, слёзную жидкость и воздушно-капельным путем, а также через воду или пищу. Слюна может представлять опасность только в том случае, если в ней присутствует кровь.

В 2010 году в Украине по официальной статистике проживают 360000 ВИЧ-инфицированных людей. Однако стоит учесть, что реальное число ВИЧ-инфицированных почти в пять раз превышает официальную статистику.

 

Распространённость ВИЧ среди групп населения

Распространённость ВИЧ среди групп населения согласно UNAIDS.

Рискованное поведение среди взрослых

Распространенность ВИЧ

% заболеваемости

Заболеваемость на 100,000 чел.

Потребление инъекционных наркотиков (ПИН)

45.0%

23,18

12977

Партнеры ПИН

8.0%

5,15

3601

Работницы секс-бизнеса

9,0%

3,23

905

Их клиенты

4.0%

4,07

91

Мужчины имеющие секс с мужчинами (МСМ)

5,0%

13.17

983

Их партнерши (МСМ)

2.0%

2,06

308

Медицинские инъекции

1,10%

0.58

1

Переливания крови

1,10%

0.22

49

 

Этиология, патогенез

 

Патогенез-репликация вируса иммунодефицита в клетке.

Болезнь вызывается вирусом иммунодефицита человека, относящимся к семейству ретровирусов, роду лентивирусов.

 

 

Как и все ретровирусы, ВИЧ имеет особенность репликации, называемую обратной транскрипцией и свойство поражать клетки крови человека, имеющие на своей поверхности CD4-рецепторы (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги).

Оболочка вируса состоит из двухрядной липидной мембраны, на поверхности которой имеется ряд белков, таких как:

gp41 — трансмембранный гликопротеин, TM (англ. Transmembrane glycoprotein) и

gp120 — поверхностный гликопротеин SU (англ. Surface glycoprotein).

Внутри «ядра» вируса, состоящего из матричного p17 белка и белка-капсида p24 находятся две нити вирионной РНК и ряд энзимов:

обратная транскриптаза, RT (англ. Reverse transcriptase),

интеграза  (IN)

протеаза  (PR).

С помощью gp120 (поверхностного гликопротеина) вирус присоединяется к антиген-CD4 рецептору и Co-рецептору, находящихся на поверхностной мембране клеток. Для Т-лимфоцитов Co-рецептором является CXCR-4, а для макрофагов — CCR-5..

Клеточная мембрана растворяется, вирус проникает внутрь клетки, где высвобождается виральная РНК из капсида и начинается с помощью обратной транскриптазы, копирование двух нитей ДНК на виральной РНК (обратная транскрипция).

Произведённая ДНК проникает внутрь ядра клетки-хозяина и интегрируется с помощью энзима интегразы в хромосому хозяина. С помощью РНК-полимеразы начинается синтез вирального генома и РНК-сообщения (англ. RNA-messenger). РНК-сообщения переносит вирусные энзимы и структурные белки.

Синтезированные РНК выходят из ядра клетки в цитоплазму, где начинается образование нового вируса. Виральный геном упорядочивает фермент — протеаза, а с помощью gp41 и gp120 формируется новая оболочка вируса. Клеточная мембрана клетки разрывается, новый вирус выходит в кровяное русло, CD4+ лимфоцит хозяина погибает..

В период острой фазы ВИЧ-инфекции отсутствие специфического иммунного ответа позволяет вирусу активно реплицироваться и достигать высоких концентраций в крови. Вирус заселяет различные ткани, в первую очередь органы лимфатической системы и разрушает CD4 лимфоциты.

Кроме упомянутых CD4-лимфоцитов (хелперов), CD8-лимфоцитов и макрофагов вирус способен инфицировать и другие клетки: альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки.

Лимфоидная ткань

В лимфоидной ткани ВИЧ размножается в течение всей ВИЧ-инфекции, поражая макрофаги, активированные и покоящиеся CD4 лимфоциты, фолликулярные дендритные клетки.. Количество клеток, содержащих провирусную ДНК, в лимфоидной ткани в 5-10 раз выше, чем среди клеток крови, а репликация ВИЧ в лимфоидной ткани на 1-2 раза выше, чем в крови. Таким образом, основным резервуаром ВИЧ служат лимфатические узлы..

Кроме того в дендритных клетках лимфатических узлов вирус сохраняется длительное время после периода острой виремии и также является резервуаром инфекции.

Для активации лимфоцитов CD8 и образования антигенспецифических цитотоксических T-лимфоцитов необходимо представление пептидного антигена в комплексе с человеческим лейкоцитарным антигеном класса I (англ. en:Human leukocyte antigen). Дендритные клетки необходимы для начала первичных антигенспецифичных реакций. Они захватывают антигены, перерабатывают и переносят их на свою поверхность, где, в комплексе с дополнительными стимулирующими молекулами, они активируют T-лимфоциты. Зараженные клетки часто не выделяют дополнительных стимулирующих молекул и поэтому не способны вызвать образование достаточного числа клеток ответа (B- и T-лимфоцитов), функция которых зависит от дендритных клеток.

После завершения обратной транскрипции в CD4 лимфоците, вирусный геном представлен провирусной невстроенной ДНК. Для встраивания провирусной ДНК в геном клетки-хозяина, и для образования новых вирусов необходима активация T-лимфоцитов. Контакт лимфоцитов CD4 и антигенпредставляющих клеток в лимфоидной ткани, наличие вирусов на поверхности фолликулярных дендритных клеток и присутствие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα) способствует и поддерживает размножению ВИЧ в инфицированных клетках. Поэтому лимфоидная ткань служит самой благоприятной средой для репликации ВИЧ.

Генетические факторы

Некоторые генетические факторы могут предохранять от заражения ВИЧ. Так например:

Люди имеющие мутации в CCR5 (корецептор М-тропных штаммов вируса) мало или совсем не восприимчивы к М-тропным штаммам ВИЧ-1, но заражаются Т-тропными штаммами[23][24].

Гомозиготность по HLA-Bw4 является предохраняющим фактором от прогрессирования болезни. У гетерозигот по локусам HLA класса I иммунодефицит развивается медленнее, чем у гомозигот.

Исследования показали, что у носителей HLA-B14, B27, B51, B57 и C8 инфекция прогрессирует медленнее, а у носителей HLA-A23, B37 и B49 иммунодефицит развивается быстро . У всех ВИЧ-инфицированных с HLA-B35 СПИД развивался не ранее, чем через 8 лет после заражения.

Исследования также показали: у половых партнеров, несовместимых по HLA класса I, риск заражения ВИЧ при гетеросексуальных контактах ниже.

Иммунитет при СПИДе

 

В острой фазе ВИЧ-инфекции, в стадии виремии, происходит резкое снижение CD4+ T-лимфоцитов за счёт прямого лизирующего действия вируса и нарастание числа копий вирусной РНК в крови.
После этого отмечается стабилизация процесса (см. график) с некоторым увеличением числа CD4 клеток не достигающим, однако, нормальных величин.

Положительная динамика обусловлена увеличением числа цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов. Эти лимфоциты способны уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки напрямую путем цитолиза без ограничения по человеческому лейкоцитарному антигену класса I (англ. Human leukocyte antigen-HLA)[30][31][32].

Кроме того они секретируют подавляющие факторы (хемокины), такие как RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta[, MDC, препятствующие размножению вируса путём блокировки корецепторов[34][35][36][37].

ВИЧ специфичные CD8+ лимфоциты играют главную роль в контроле острой фазы ВИЧ-инфекции, однако при хроническом течении инфекции не коррелируется с виремией, так как:

·                   Пролиферация и активация лимфоцитов CD8+ зависит от антиген-специфичных T-хелперов CD4.

·                   Лимфоциты CD8+ также могут заражаться ВИЧ, что может вести к снижению их числа.

Синдром приобретённого иммунодефицита является терминальной стадией ВИЧ-инфекции, развивается, у большинства больных, при падении числа CD4+ Т-лимфоцитов, крови ниже 200 клеток/мл (норма CD4+ T-лимфоцитов 1200 клеток/мл).

Депрессию CD4+ клеток объясняют следующими теориями:

·                   Гибель CD4+ T-лимфоцитов в результате прямого цитопатического действия ВИЧ.

·                   ВИЧ поражает в первую очередь активированные лимфоциты CD4, а поскольку специфичные к ВИЧ лимфоциты входят в число первых клеток, активируемых в ходе ВИЧ-инфекции, они страдают одними из первых.

·                   Изменение вирусом клеточной мембраны CD4+ T-лимфоцитов, что ведёт их к слиянию между собой с образованием гигантских синцитиев, которое регулируется LFA-1 .(англ. Lymphocyte function-associated antigen 1)

·                   Катастрофа CD4 клеток антителами, как результат антител-зависимого цитотоксического действия (англ. ADCC-antibody-dependent cellular cytotoxicity) .

·                   Активация естественных клеток-киллеров.

·                   Аутоиммунная катастрофа.

·                   Связывание белка вируса gp120 с CD4-рецептором (маскировка CD4-рецептора) и как результат — невозможность опознания антигена, невозможность взаимодействия CD4 с HLA класса II.

·                   Запрограммированной клеточной смертью.

·                   Анергия иммунного ответа (греч. Ανεργία — праздность, безделье, англ. Anergy).

B-лимфоциты при ВИЧ-инфекции подвергаются поликлональной активации и выделяют большое количество иммуноглобулинов, ФНОα, интерлейкин-6 и лектин DC-SIGN, который способствует проникновению ВИЧ в T-лимфоциты.

Кроме того наблюдается значительное снижение интерлейкина-2, вырабатываемого CD4-хелперами 1 типа и имеющего критическое значение в активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+, CTL).и подавление вирусом секреции макрофагами интерлейкина-12 — ключевого цитокина в образовании и активации T-хелперов 1 типа и NK-лимфоцитов (англ. Natural killer cells)..

Антитела к ВИЧ

Титр антигена р24 и антител при ВИЧ-инфекции.                      р24 антиген                      Анти-р24 антитела                      Анти-Env антитела

 

По одним данным, у 99 % инфицированных, антитела обнаруживаются в течение первых 12 недель (6 — 12 недели) после первичного контакта с вирусом. По другим данным: у 90-95 % в течение 3-х месяцев после заражения, у 5-9 % — через 6 месяцев, 0,5-1 % — в более поздние сроки .

Период с ложноотрицательным результатом антител называется «периодом окна», в течение которого инфицированный человек уже может быть источником инфекции.

Первыми выявляемыми антителами являются «gag» (англ. group antigen ) белки ВИЧ — р24 и р17, а также прекурсор р55. Образование анти-р24 антител сочетается со снижением уровней свободного р24 антигена, выявляемого в крови до появления антител.

Вслед за анти-р24 антителами появляются антитела против белков «Env» (англ. Envelope) — gp160, gp120, p88, gp41 и гена «pol» (англ. Polymerase) — p31, p51, p66.

Могут определятся также и антитела против генов «vpr», «vpu», «vif», «rev», «tat», «nef».

Наиболее изученными антителами являются антитела направленные против «Env» белков — gp120, gp41. Они разделяются на два класса: тип-специфичные и групп-специфичные.

Другая группа анти-gp120 антител, участвующая в антител-зависимом цитотоксическом действии (англ. ADCC) и уничтожении инфицированных ВИЧ CD4+ клеток, может уничтожать и неинфицированные клетки, рецепторы которых связаны свободным gp120, циркулирующим в крови — эффект названный: Innocent bystanders (Bystander killing).

 

Клинические стадии, классификация ВИЧ/СПИДа

Клинические стадии ВОЗ

Всемирная Организация Здравоохранения в 1990 г. разработала клиническую классификацию ВИЧ/СПИДа, которая последний раз была значительно дополнена и обновлёна в 2006 г. и опубликована, для стран Европы, 1 декабря 2006 г. в «Протоколах ВОЗ по лечению и предупреждению ВИЧ/СПИДа».

Клинические стадии ВОЗ для взрослых и подростков ≥ 15 лет .

·                   Острая ВИЧ-инфекция

o                                          Асимптоматическая

o                                          Острый ретровирусный синдром

·                   Клиническая стадия 1

o                                          Асимптоматическая

o                                          Персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ)

·                   Клиническая стадия 2

o                                          Себорейный дерматит

o                                          Ангулярный хейлит

o                                          Рецидивирующие язвы полости рта (два или более эпизода в течение 6 месяцев)

o                                          Опоясывающий лишай (распространённый лишай)

o                                           

o                                           

 

o                                          Рецидивирующие инфекции дыхательных путей — синусит, средний отит, фарингит, бронхит, трахеит, (два или более эпизода в течение 6 месяцев)

o                                          Грибковые поражения ногтей

o                                         

o                                           

o                                          Папулёзный зудящий дерматит

 

·                   Клиническая стадия 3

o                                          Волосатая лейкоплакия полости рта

o                                           

o                                         

o                                           

o                                          Необъяснимая хроническая диарея продолжительностью более 1 месяца

o                                          Рецидивирующий кандидоз полости рта (два или более эпизода в течение 6 месяцев)

o                                           

o                                         

o                                           

o                                          Тяжёлая бактериальная инфекция (пневмония, эмпиема, гнойный миозит, инфекции костей или суставов, менингит, бактеримия)

o                                           

o                                         

o                                           

o                                          Острый язвенно-некротический стоматит, гингивит или периодонтит

·                   Клиническая стадия 4 (*)

o                                          Легочной туберкулёз

o                                          Внелегочной туберкулёз (исключая лимфаденопатию)

o                                          Необъяснимая потеря веса (более 10 % в течение 6 месяцев)

o                                          ВИЧ истощающий синдром

o                                          Пневмоцистная пневмония

o                                          Тяжёлая или подтверждённая рентгенологически пневмония (два или более эпизода в течение 6 месяцев)

o                                          Цитомегаловирусный ретинит (с или без колита)

o                                          вирус простого герпеса (англ.

  HSV) (хронический или персистирующий более 1 месяца)

o                                          Энцефалопатия

o                                          Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

o                                          Саркома Капоши и другие ВИЧ-обусловленные злокачественные новообразования

o                                           

o                                         

o                                           

o                                          Токсоплазмоз

o                                          Диссеминированная грибковая инфекция (кандидоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз)

o                                           

o                                         

 

o                                          Криптоспоридиоз

o                                          Криптококковый менингит

o                                          Инфекция вызванная нетуберкулёзными микобактериями, диссеминированная микобактеримия (англ. MOTT)

(*) Если подкрепляются достаточными доказательствами могут быть включены: карцинома заднепроходного отверстия и лимфома (Т-клеточная Ходжкинская лимфома)

Клиническая классификация ВИЧ-инфекции в РФ

1. Стадия инкубации

2. Стадия первичных проявлений Варианты течения:

·                   А. Бессимптомное

·                   Б. Острая инфекция без вторичных заболеваний

·                   В. Острая инфекция с вторичными заболеваниями

3. Субклиническая стадия

4. Стадия вторичных заболеваний

·                   4А. Потеря массы тела менее 10 %, грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых, повторные фарингиты, синуситы, опоясывающий лишай.

·                   Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии; ремиссия (спонтанная, после антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии).

·                   4Б. Потеря массы тела более 10 %, необъяснимая диарея или лихорадка более месяца, повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, локализованная саркома Капоши, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай.

·                   Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии; ремиссия (спонтанная, после антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии).

·                   4В. Кахексия. Генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, в том числе: кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, легких; пневмоцистная пневмония; злокачественные опухоли; поражения центральной нервной системы.

·                   Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии; ремиссия (спонтанная, после антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии).

5. Терминальная стадия

Острая фаза ВИЧ-1 инфекции

Острый ретровирусный синдром.

После инфицирования ВИЧ-1 и инкубационного периода, который может длиться от нескольких дней до нескольких недель[, развивается, в большинстве случаев, острый «гриппоподобный» синдром, проявление острой виримии. Впервые он был описан Cooper как мононуклеозоподобный синдром с лихорадкой, пятнисто-папулезной сыпью, язвами на слизистой полости рта, лимфаденопатией, артралгией, фарингитом, недомоганием, похуданием, асептическим менингитом и миалгией.В исследованиях отмечается, что чем тяжелее симптомы острой фазы и чем дольше они сохраняются, тем быстрее развивается СПИД.. В исследовании Hecht и соавт..наиболее чувствительными клиническими критериями острой фазы ВИЧ-инфекции признаны лихорадка (80 %) и недомогание (68 %), а наиболее специфичными — похудание (86 %) и язвы слизистой полости рта (85 %) (см. таблицу, ОШ-ДИ).

 

Основные симптомы острой фазы ВИЧ-1-инфекции

Симптомы

Частота

ОШ (95%-ый ДИ) *

Лихорадка

80 %

5,2 (2,3-11,7)

Сыпь

51 %

4,8 (2,4-9,8)

Язвы в полости рта

37 %

3,1 (1,5-6,6)

Артралгия

54 %

2,6 (1,3-5,1)

Фарингит

44 %

2,6 (1,3-5,1)

Потеря аппетита

54 %

2,5 (1,2-4,8)

Потеря веса > 2,5 кг

32 %

2,8 (1,3-6,0)

Недомогание

68 %

2,2 (1,1-4,5)

Миалгия

49 %

2,1 (1,1-4,2)

Лихорадка и сыпь

46 %

8,3 (3,6-19,3)

 (*) ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

В течение этой фазы вирус активно размножается и уровень копий РНК ВИЧ-1 (вирусная нагрузка) может достичь 100 млн мкл−1, а число лимфоцитов CD4 падает, иногда до уровня, при котором могут развиться оппортунистические инфекции.(см. также рис. Количество CD4 лимфоцитов и копий РНК). Затем это число повышается, но обычно не достигает первоначального уровня (норма 1200 клеток/мл). Число CD8+ лимфоцитов увеличивается, при этом отношение CD4/CD8 может стать менее 1. Чем выше вирусная нагрузка, тем более заразен больной. Это особенно касается больных с острой фазой ВИЧ-инфекции.

Острая фаза ВИЧ-инфекции обычно продолжается 7-10 дней, редко более 14 дней. Диагностика этой стадии ВИЧ-инфекции трудна из-за неспецифичности симптомов и ставится при выявлении репликации ВИЧ в отсутствие антител к нему (они появляются позже).

Одним из лучших методов диагностики этой фазы служит выявление РНК ВИЧ-1 в плазме (РНК ВИЧ >10 000 копий/мл [88]) с чувствительностью и специфичностью достигающими 100 %[89]. Чувствительность определения антигена p24 составляет 79 %, а специфичность — 99,5-99,96 %. Диагноз острой фазы ВИЧ-инфекции необходимо подтвердить через несколько недель выявлением положительных антител к ВИЧ.

Клинические симптомы острой ВИЧ-инфекции .

Симптом

Частота

Лихорадка

96 %

Лимфаденопатия

74 %

Фарингит

70 %

Сыпь (*)

70 %

Миалгии

54 %

Диарея

32 %

Головная боль

32 %

Тошнота и рвота

27 %

Гепатоспленомегалия

14 %

Потеря веса

13 %

Молочница

12 %

Неврологические симптомы (**)

12 %

 (*) — эритематозные макулопапулезные высыпания на лице и туловище, иногда на конечностях, в том числе на ладонях и подошвах. Реже встречаются изъязвления кожи и слизистых оболочек рта, пищевода и наружных половых органов.
(**) — Асептический менингит, менингоэнцефалит, периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва, синдром Гийена-Барре, неврит плечевого сплетения, когнитивные нарушения или психоз.

После окончания острой фазы между скоростью размножения вируса и иммунным ответом устанавливается некое равновесие, и затем в течение многих лет (8-10 и более), инфекция протекает бессимптомно или с персистирующей генерализованной лимфаденопатией (Стадия 1 ВОЗ). В это время происходят достаточно активное размножение вируса и постоянное разрушение CD4 клеток. В конце асимптоматической фазы могут появиться различные симптомы и заболевания, которые, однако, не являются критериями СПИДа (соответствуют стадии 2 по ВОЗ). При числе лимфоцитов CD4 более 200 клеток/мл. заболевания из числа критериев СПИДа развиваются редко.

 

СПИД

Разрушение CD4+ лимфоцитов является главной причиной прогрессивного ослабления иммунной системы при ВИЧ инфекции, которая приводит, в конечном счёте, к синдрому приобретенного иммунодефицита, СПИД.

СПИД — это стадия ВИЧ-инфекции, при которой развиваются бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные инфекции (оппортунистические инфекции) и неинфекционные заболевания, как проявление катастрофы иммунной системы в результате падения числа CD4+ лимфоцитов ниже определённого уровня. По классификации CDC диагноз СПИДа может выставляться при положительных тестах на ВИЧ и количестве CD4+ лимфоцитов ниже 200 клеток/мл. — категории А3, В3 и определённых патологических состояниях включённых в категорию С.

Критериями СПИДа, для взрослых и подростков, согласно протоколам ВОЗ.2006 г. и классификации CDC .будут:

Бактериальные инфекции

·                   Легочной и внелегочной туберкулёз

·                   Тяжёлые бактериальные или рецидивирующие пневмонии (два или более эпизода в течение 6 месяцев)

·                   Инфекция вызванная атипичными микобактериями (Mycobacterium avium), диссеминированная микобактеримия

·                   Сальмонеллезная септицемия

Грибковые инфекции

·                   Кандидозный эзофагит

·                   Криптококкоз, внелегочной, криптококковый менингит

·                   Гистоплазмоз, внелегочной, диссеминированный

·                   Пневмоцистная пневмония вызываемая Pneumocystis jirovecii (Видовое название возбудителя Pneumocystis carinii было изменено на Pneumocystis jiroveci.)

·                   Кокцидиоидомикоз, внелегочной

Вирусные инфекции

·                   Инфекция вирусом простого герпеса (англ.

 Herpes simplex virus, HSV): хронический или персистирующий более 1 месяца, хронические язвы на коже и слизистых или бронхит, пневмонит, эзофагит

·                   Цитомегаловирусная инфекция, с поражением любого органа, кроме печени, селезенки и лимфоузлов. Цитомегаловирусный ретинит.

·                   Инфекция вирусом герпеса человека 8 типа (англ. Kaposhi Sarkoma Herpes Virus, KSHV)

·                   Инфекция папилломавирусом человека (англ. Human papillomavirus, HPV), в том числе рак шейки матки.

·                   Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Протозойные инфекции

·                   Токсоплазмоз

·                   Криптоспоридиоз с диареей, продолжающейся более месяца

·                   Микроспоридиоз

·                   Изоспороз, с диареей более 1 мес

Другие заболевания

·                   Саркома Капоши

·                   Рак шейки матки, инвазивный

·                   Неходжкинская лимфома

·                   ВИЧ-энцефалопатия, ВИЧ-деменция

·                   ВИЧ истощающий синдром

·                   Вакуолярная миелопатия

Ожидаемые осложнения в зависимости от количества лимфоцитов CD4

Количество CD4

Инфекционные

Неинфекционные

 < 200 мкл−1

Пневмоцистная пневмония
Диссеминированный гистоплазмоз и кокцидиоидомикоз
Милиарный, внелегочный туберкулез
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Истощение
Периферическая нейропатия
ВИЧ-деменция
Кардиомиопатия
Вакуолярная миелопатия
Неходжкинская лимфома

 < 100 мкл−1

Диссеминированная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса
Токсоплазмоз
Криптококкоз
Криптоспоридиоз, хронический
Микроспоридиоз
Кандидозный эзофагит

 

 < 50 мкл−1

Диссеминированная цитомегаловирусная инфекция
Диссеминированная МАК-инфекция (комплексом Mycobacterium avium)

Лимфома ЦНС

 

Диагноз ВИЧ-инфекции

 

Сдача крови на анализы (определение наличия или отсутствия СПИДа) Забор небольшого количества крови на анализы от донора

В настоящее время существуют следующие методы диагностики ВИЧ.

·                   Косвенные тесты — обнаружение специфических антител к ВИЧ. Обнаруживаются фактически у 100 % ВИЧ-инфицированных.

·                   Прямые тесты — сам ВИЧ (в культуре клеток — выполняется только в специализированных лабораториях 3 уровня биологической безопасности), антигены ВИЧ (антиген p24 и др.), и нуклеиновые кислоты ВИЧ-тесты на РНК или ДНК ВИЧ или вирусная нагрузка.

Вирусная нагрузка напрямую связывается со скоростью снижения количества лимфоцитов CD4 и является очень важным прогностическим показателем на ранней стадии заболевания.

Для определения антител к ВИЧ, необходимо использовать, по крайней мере, два разных теста:

·                   Предварительный тест (скрининг-тест)

·                   Подтверждающий тест.

Большинства современных скрининг-тестов основываются на методике ИФА (иммуноферментный анализ) или сходные методы, обладают высокой чувствительностью (99 %) и специфичностью (99,5 %). Используемые в тесте антигены должны соответствовать тем антителам, которые могли выработаться в организме пациента к ВИЧ определенного типа (ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-1-N, ВИЧ-1-O, ВИЧ-1-M).

Иммуноблоттинг — наиболее часто используемый метод подтверждения результатов скрининг-тестов. Иммуноблоттинг, будучи подтверждающим тестом, проводится только при получении положительного результата скрининг-теста.

Экспресс-тесты

Основываются на одном из четырёх методов: реакция агглютинации, ИФА на полимерных мембранах (тест-полоски), иммунологический фильтрационный анализ и иммунохроматография. Обеспечивают результат в течение 15-30 минут. Удобны, когда результат необходимо получить быстро (срочная хирургическая операция)

Подсчёт CD4+ лимфоцитов является критическим параметром в мониторинге ВИЧ-инфекции и позволяет.

·                   Оценивать состояние иммунной системы и склонность к развитию СПИДа

·                   Наряду с клинической информацией определять момент начала антиретровирусной терапии (АРТ)

·                   Определять сроки для профилактики оппортунистических инфекций

·                   Оценивать эффективность лечения

Проводится или с помощью автоматических анализаторов методом проточной цитометрии или вручную при микроскопии (оптической или флюоресцентной)

Диагноз ВИЧ-инфекции у новорожденных

В отсутствии терапии, риск инфицирования новорожденного от ВИЧ-положительной матери составляет от 15 до 25 % в развитых странах, от 25 % до 35 % в развивающихся странах.Применение профилактики двумя препаратами снижает риск заражения ребенка до 3-8 %  , а при профилактике с ВААРТ ниже 2 % ], вплоть до 1,2 %. В России частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции с применением антиретровирусной профилактики снизилась с 19,4 % в 2001 до 10,9 % в 2002—2005 гг..

У детей, рождённых от ВИЧ-положительной матери до 12-15 месяцев жизни в крови определяются пассивно приобретенные антитела, проникшие через плаценту от матери, таким образом тест на антитела будет положительным. В настоящее время ранний диагноз, у детей до 18 месяцев, может быть установлен обнаружением нуклеиновых кислот ВИЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исключить ВИЧ-инфекцию у новорожденного, в данных случаях, позволяют лишь два отрицательных результата ПЦР: один должен быть получен в возрасте от 1 до 4 месяцев, другой — в возрасте старше 4 месяцев.

Лечение ВИЧ-инфекции

История вопроса

·                   Зидовудин (Retrovir, ZDV, AZT) -первый антиретровирусный препарат. Синтезирован в 1964 для борьбы с раком. В 1985 прошёл клинические испытания для лечения ВИЧ-инфекции. Широко применяется в антиретровирусной терапии с 1987 г..

·                   1991—1994 года — появились зальцитабин, диданозин и ставудин. Примерно в это же время появляются триметоприм/сульфаметоксазол, пентамидин, ганцикловир, фоскарнет и флуконазол, которые используются для борьбы с оппортунистическими инфекциями.

·                   Декабрь 1995 — март 1996 появились первые ингибиторы протеазы — саквинавир, ритонавир, индинавир, применение которых привело к сокращению смертности с 38 % до 22 %.

·                   В 1996 — первый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы -невирапин и ещё один ингибитор протеазы — нелфинавир.

·                   С 1994 по 1997 год доля больных в Европе получающих ВААРТ возросла с 2 % до 64 %. а с 1994 по 1998 год, заболеваемость СПИДом упала с 30,7 % до 2,5 %..

·                   В 1998 — появилось понятие липодистрофия, как осложнение терапии, а в 1999 появились сообщения, что она возможно обусловлена токсическим действием препаратов на митохондрии.

·                   В 2000 — исследования Harrington и Carpenter об избирательности терапии в зависимости от числа CD4 лимфоцитов.

Начало терапии

Рекомендации ВОЗ для начала антиретровирусной терапии (АРТ), декабрь 2006..

Клиническая стадия ВОЗ

число CD4 клеток

Рекомендации

 первая

< 200/mm³

Лечение

200–350/мм³

Рассмотреть А и В

 вторая

< 200/мм³

Лечение

200–350/мм³

Рассмотреть А и В

 третья

200-350/мм³

Лечение

 четвёртая

200-350/мм³

Лечение

А — Если уровень лимфоцитов CD4 составляет около 350 клеток, начать переговоры с пациентом о необходимости начала АРТ и подготовка для её начала.

В — Если вирусная нагрузка > 100000 копий/мл, то рекомендуется начинать АРТ при CD4 в 350/мм³.

Заключение о начале АРТ должно быть принято после двух разных подсчётов CD4 в промежутке 14-28 дней друг от друга, для исключения лабораторных ошибок и других заболеваний.

Прогноз

Современные методы терапии обеспечивают высокий уровень выживаемости среди больных ВИЧ/СПИД. По данным на 2008 год выживаемость при современной терапии ВИЧ/СПИД составляет от 85,1 % до 99,3 %., в зависимости от того, насколько своевременно диагностировано заболевание и начато лечение.

На сегодняшний день говорить о времени развития СПИДа у ВИЧ-положительных пациентов, находящихся на современной терапии, некорректно. Поскольку современные схемы лечения разработаны в конце девяностых годов, и постоянно дополняются новыми разрабатываемыми классами препаратов. Считается, что ВИЧ-инфицированный находящийся на терапии, может прожить несколько десятилетий или всю жизнь. Однако большое влияние на качество и продолжительность жизни оказывают различные побочные эффекты от препаратов, применяемых при лечении ВИЧ. Прогрессирование ВИЧ зависит от многих факторов, в том числе: от количества CD4 лимфоцитов и числа копий вирусной РНК на момент начала лечения, возраста пациента, уровня доступной медицинской помощи, приверженности больного лечению и появления резистентных штаммов вируса.

Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения[118]

Число назначенных доз/число принятых доз

Вирусная нагрузка < 400 копий/мл через 6 месяцев

> 95%

78%

90-95%

45%

80-90%

33%

70-80%

29%

< 70%

18%

 

В исследованиях Dr. Sakoff, проведённых среди больных СПИДом Нью-Йорка и умерших в 1999—2004 гг., отмечается значительное увеличение (на 33 %) причин смерти не связанных с инфекцией и соответственно уменьшение причин смерти связанных с ВИЧ, что может говорить о хорошей эффективности терапии. Частота не связанных с ВИЧ причин смерти больных СПИДом составила 25 % всех смертей за этот временной промежуток.. Более 75 % не связанных с ВИЧ инфекцией причин смерти составили сердечно-сосудистая патология, онкопатология, не связанная со СПИДом, и злоупотребление наркотиками..

Если антиретровирусная терапия начата и не развивается устойчивость к применяемым препаратам, продолжительность жизни больного составляет 22.5 года с ценой терапии для взрослых от 385200 до 618900 долларов США[121]. Результат получен исходя из того, что на момент опубликования статьи (ноябрь 2006 года), с момента открытия вируса прошло около 22 лет и нет пациентов, с документально зафиксированным ВИЧ-статусом в течение более продоложительного времени.

Профилактика СПИДа

Специфическая иммунопрофилактика ВИЧ-инфекции не разработана.

К просветительским профилактическим мероприятиям относятся:

1.               включение урока в курс ОБЖ 10-11 класса

2.               проект «Простые правила против СПИДа».

3.               проведение разного рода мероприятий для молодёжи направленные на формирование ответственного отношения к своим поступкам в жизни (например, волонтёрское движение «Гражданская инициатива», при поддержке Московской городской думы, Департамента семейной и молодёжной политики, а также Московского городского центра по профилактике и борьбе со СПИДом).

4.               К общественным мероприятиям относится реализация программы «Снижение Вреда» (Harm Reduction), которая подразумевает работу с потребителями инъекционных наркотиков (ПИН), а именно:

5.               обмен игл и шприцев в среде потребителей инъекционных наркотиков (с целью изъятия из оборота ВИЧ-контаминированных игл и шприцев);

6.               обучение потребителей наркотиков навыкам менее опасного употребления инъекционных наркотиков (тренинги «Безопасная инъекция», «Дезинфекция», «Неинъекционное употребление») для потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) со стойко сформированной наркозависимостью, которые не могут или не хотят прекратить инъекционное употребление;

7.               проведение аутрич-работы на закрытой наркосцене с целью охвата труднодоступных ПИН;

8.               обеспечение ПИН презервативами, средствами дезинфекции (спиртовые салфетки), средствами гигиены, витаминами и перевязочным материалом (сервис низкого порога);

9.               медицинское, психологическое и юридическое консультирование ПИН;

10.          мотивационное консультирование ПИН с целью изменения поведения и вовлечения их в программы реабилитации и трезвости;

11.          информационно-образовательная работа среди ПИН, в том числе распространение информации о заместительной терапии (контролируемое медиками употребление метадона или бупренорфина (эднок) вместо уличного ВИЧ-рискованного употребления инъеционных наркотиков) и антиретровирусной терапии (поддерживающее лечение СПИДа);

12.          социальное сопровождение и переадресация ПИН в соответствующие государственные службы (например, помощь в лечении, трудоустройстве, сопровождение ПИН, осовбодившихся из мест лишения свободы)

Подход «Снижение вреда» рассматривается специалистами как «мостик» между ПИН, находящимися в употреблении и программами лечения и реабилитации ПИН. В системе профилактических мероприятий, стратегия «Снижение Вреда» относится к направлению «Вторичная профилактика».

К медицинским профилактическим мероприятиям относятся:

1.               Обследование доноров крови, лиц из групп риска.

2.               Обследование на антитела к ВИЧ всех беременных.

3.               Контроль деторождения у инфицированных женщин и отказ от грудного вскармливания их детей.

4.               Пропаганда безопасного секса (то есть использования презервативов).

Отрицательный результат обследования на антитела не гарантирует отсутствия ВИЧ-инфекции, так как в течение нескольких недель после заражения антитела не могут быть обнаружены (т. н. «период окна»).

Профилактика инфицирования в медицинских учреждениях. Наибольшую опасность распространения ВИЧ представляет кровь. Необходимо тщательно избегать случайных повреждений кожных покровов острыми инструментами. Все манипуляции с больными, а также работу с биологическими материалами от больного медицинские работники проводят в резиновых перчатках и масках. Кроме того, необходимо соблюдать все меры предосторожности, предусмотренные при работе с больными вирусным гепатитом В. Если все же произошёл контакт слизистой оболочки или поврежденной кожи медицинского работника с биологической жидкостью, потенциально содержащей ВИЧ, следует незамедлительно (желательно в первые три часа) начать курс постконтактной профилактики антиретровирусными препаратами, что позволит в несколько раз снизить вероятность инфицирования.

Обязательно тщательное мытье рук после снятия перчаток и индивидуальной одежды перед тем, как покинуть помещение, где проводится работа с потенциально инфицированным материалом.

Госпитализация больных СПИД и ВИЧ-инфицированных должна осуществляться так, чтобы предотвратить распространение инфекции, а также с учетом требований по содержанию больных с измененным поведением при поражении центральной нервной системы.

При лечении больных с ВИЧ-инфекцией необходимо применять инструментарий и шприцы только одноразового использования.

При загрязнении предметов обихода, постельных принадлежностей, окружающей среды выделениями больного необходимо проводить обработку дезинфицирующими средствами (0,2%-ный раствор гипохлорита натрия, этиловый спирт).

При соблюдении элементарных правил предосторожности общение с больными является полностью безопасным