ТАБЛЕТКИ. ХАРАКТЕРИСТИКА. КЛАССИФИКАЦИЯ. ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ПРЯМИМ ПРЕССОВАНИЕМ. ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК ВЛАЖНОЙ ГРАНУЛЯЦИЕЙ.

   Таблетки (Tabulettae, от лат. tabulaдоска, tabelaдощечка, плитка) — дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью, составляют примерно 40% производства готовых лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает на 10—15%. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся до конца XX ст.

   Характеристика таблеток

Таблетки как лекарственная форма получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80% общего объема готовых лекарственных средств.

   Положительные качества таблеток обеспечивают:

— должный уровень механизации основных стадий и опера­ций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;

— точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

— портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

— длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

— для веществ недостаточно устойчивых — возможность нанесения защитных оболочек;

— возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;

— сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

— локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта — путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

— пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер);

— регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

— предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств — нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.

   Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

— действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;

— таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обмо­рочном состоянии;

— при хранений таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;

— в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

— отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентри­рованные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек (этот недостаток устраняется путем растворения таблеток в определенном количестве воды);

   не все-больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

 

   Классификация таблеток

  По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1—2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

  Классификация таблеток по конструктивному признаку:

1. По составу:   простые  (одноко.мпонентные) и  сложные (многокомпонентные).

2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него.

   Каркасные, или скелетные таблетки (дурулы), имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

   Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.

   В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. Применение химически несовместимых веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.

  Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

   Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью — самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоско цилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении И не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

   Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре, наиболее распространенные — от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами.

   Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким обрпзом варьировать дозировку лекарственного вещества.

   Таблетки должны иметь правильную форму, без выщербленных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать достаточной прочностью и не крошиться.

  В зависимости от назначения и способа применения таблеток различают следующие группы:

Oriblettae — таблетки, применяемые перорально. Лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.

Resoriblcttac — таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой полости рта.

Implantablettae — таблетки, изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Injectablettac — таблетки, изготавливаемые асептически, применяются для получения инъекционных растворов лекарст­венных веществ.

Solublettae — таблетки, используемые для приготовления растворов различного фармацевтического назначения.

Dulciblettae bacilli, boli, uretratoria, vagitoriaпрессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.

 

Способы получения таблеток

   Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных вещест, их количества в составе таблетки устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.

В настоящее время известно два основных cпособа получения таблеток: прессованием и формованием.

   Формованые, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1-2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

В отличие от прессованых, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления, сцепление частиц этих таблеток осуществляется в результате аутогезии при высушивании, поэтому таблетки обладают малой прочностью.

   Тритурационные таблетки изготовляют в случаях, если использование давления покаким-либо причинам нежелательно (таблетки нитроглицерина), либо дозировка лекарственного вещества мала, а добавление большого количества ВВ нецелесообразно. Тритурационные таблетки целесообразно изготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки быстро и легко растворяющиеся в воде (таблетки для приготовления глазных капель и инъекционных растворов). Их получают из измельченных лекарственных и вспомагательнных веществ. В их качестве используют лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего этанолом (40-95%).

   Для формования тритурационных таблеток созданы специальные довольно сложные машины. Загрузочная воронка машин заполняется кашицеобразной массой, которая с помощью крылатой мешалки втирается в перфорированные пластины – сквозные, цилиндрической формы отверстия, изготовленные из химически стойкого материала. Далее втертая масса выталкивается из пластинок системой небольших пуансонов, и образовавшиеся таблетки высушиваются непосредственно в матрице, на воздухе

   Прессование делят на прямое прессование и грануляцию.

   Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он: позволяет достигнуть высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить знерго- и трудозатраты.                       Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день данным методом получают менее 20 наименований таблеток, так как большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.

 

Метод прямого прессования.

   Прямое прессование — это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала — сыпучесть и прессуемость, и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.

Метод прямого прессования проводят по направлениям:

1) с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства материала;

2) путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;

3) с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

 

Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ. Так, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц а малой пористостью — таких, как лактоза, фенилсалицилат, гексаметилентетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования. Наилучшим образом поддаются прессованию лекарственные порошки с размером частиц 0,5 – 1 мм. Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированшо вследствие значительного (более 70% ) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих.

   Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты адетилсалицвловой, бромкамфоры, фенол­фталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлори­да, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лакта-та, стрептоцида, фенацетина и др.

   Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества — чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидрагировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки.

  Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

   При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.

   Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

   При прямом таблетировании рекомендована мальтоза как вещество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обладающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.

   Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах.

Недостатки способа — возможность расслаивания таблетируемой массы, изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и используемое высокое давление. Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу.

   Видимо, наиболее перспективным будет метод принудительной подачи прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемой конструкцией ворошителей.

   Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток, данный метод применяется для изготовления ограниченного количества лекарственных веществ. Хотя его все больше используют.

 

 Гранулирование

   Гранулирование — направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

   Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы, которое происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между частицами при движении. Образующийся гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

   Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на основные типы: 1) сухая грануляция, или грануляция размолом; 2) влажная грануляция, или гранулирование продавливанием; 3) структурная грануляция.

 

   Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется б тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) — их брикетируют. Из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25—50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикет и рованием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемоетыо и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами.

В настоящее время, применяя метод сухого гранулирования, в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленокси д)> обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.

 

Метод влажного гранулирования. На производстве влажное гранулирование часто проводится в грануляторах типа 3027 (Мариупольский ЭТО). Грануляция, или протирание влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен — гранул, обладающих хорошей сыпучестью.

Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами.

В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, улучшающие сцепление между частицами.

Метод влажного гранулирования включает следующие операции:

1)           смешивание порошков – проводят с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток. Для смешивания и увлажнения применяются сместители;

2) увлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание- оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально. Ошибка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало – гранулы после сушки будут рассыпатся, если много – масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки ;

3) гранулирование влажной массы – проводят на специальных машинах-грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями через перфорированный цилиндр или сетку. Влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3-5 мм;

 

Рис. 14.4. Гранулятор вертикальный:

1 —• цылиндр с отверстиями; 2 — протнрающие лопасти; 3 — электродвигателъ; 4 — коническая передача; 5 — приемник гранул

4) сушка влажных гранул – используют различные типы сушилок:;

5) обработка сухих гранул – в процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерного фракционного состава высушеные гранулы пропускают через гранулятор с размером отверстий сетки 1-2 мм. Затем гранули опудривают, добавляя антифракционные вещества, и передают на стадию таблетирования.

 

   Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, приводящее к образованию округлых, достаточно однородных по размеру гранул.

   Существуют  три способа грануляции данного типа: грануляция распылительным высушиванием, грануляция в дражировочном котле и гранулирование в условиях псевдоожижения.

Для  грануляции в дражировочном котле загружают  смесь порошков и при вращении котла производят увлажнения подачей связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса добавляют скользящие вещества.


 

 

   Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактирования гранулируемого продукта с воздухом (производство антибиотиков, ферментов). Готовят раствор или суспензию из ВВ и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распилительной сушилки (t= 1500 С). Распыленные частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы. Полученые гранулы смешивают с лекарственными веществами. Гранулы имеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях.

 

   Гранулирование в условиях псевдоожижения. Осуществляют двумя способами:

1. Распыления раствора, содержащего ВВ и ЛВ в псевдоожиженной системе

   В этом случае гранулы образуются при нанесении гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первоначально введенных в колонну ядер (ЛВ или индифферентное вещество).

2. Гранулирование порошкообразных веществ с использованием псевдоожижения.

   Получения гранул – непосредственная грануляция порошков в кипящем слое. Для осуществления данного способа разработан аппарат, в верхней части которого происходит процесс гранулирования, а в нижнем  - сушки и обработки гранул.

   Гранулы полученны в псевдоожиженом слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью.

 


 

 

4. Типы таблеточных машин.

  Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

   Основными типами таблеточных машин является эксцентриковые, или ударные и ротационные.

Эксцентриковые машины бывают салазочные и промежуточные (башмачные).

   Салазочные машины. Загрузочная воронка движется при работе на специальных салазках.

Недостатки:

1. Прессование осуществляется только с одной стороны – сверху.

2. Давления прессования распределяется неравномерно

3. Кратковременность цикла сжатия.

Машины малопроизводительные – 30-50 таблеток в минуту.

 

 


 

   Промежуточные машины. По конструкции и по принципу работы близки к салазочным, но отличаются от них неподвижностью загрузочной воронки и матрицы. Материал подается при помощи подвижного башмака.

 


 

 

Ротационные таблеточные машины (РТМ). В отличие от ударных машин имеют большое количество матриц и пуансонов. Матрицы вмонтированые во вращающий матричный стол. Имеют высокую производительность (до 0,5 млм таблеток в час. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.